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视网膜色素变性（RetinitisPigmentosa，RP）陈演华chenyh@genomics.cn主要内容概述临床特征分子遗传遗传咨询与报告4123视网膜色素变性概述•RetinitisPigmentosa,RP是一种视网膜感光细胞或色素上皮细胞(RPE)功能受损，从而导致视力进行性缺失的一种视网膜变性疾病;•据统计，其发病率约为1/3500-7000，欧美为1/3500-4000[Haim2002]。国内发病率与欧美相仿。•发病年龄：常开始于10+岁，至40-50岁视力严重受损。也有早发（10岁）的和晚发（20-30岁）的。遗传模式•绝大部分的RP遵守孟德尔遗传规律；•RP是一种具有高度遗传异质性疾病，科学研究表明有约60个基因与该病相关。遗传模式占病人比例常染色体显性(adRP)15%-25%常染色体隐性(arRP)5%-20%X连锁(xlRP)5%-15%散发40%-50%双基因和线粒体遗传极罕见临床特征——病理光线进入眼睛后，首先通过角膜，然后分别透过房水、晶状体和玻璃体。最后，光线到达眼睛的感光组织视网膜。视网膜中有1亿个视杆细胞(rod)和700万个视锥细胞(cone)。主要症状•夜盲（nightblindness）；•眼底“骨细胞样”色素沉积；•周边视野缩小，直至盲；诊断标准1983年的一次医学会议确定了RP的临床诊断标准[Marmoretal1983]：1.视杆细胞功能受损，measuredBy：-暗适应测试，或-视网膜电生理（ERG）：视杆细胞反应消失或严重降低，且潜伏时间延长，视锥细胞则表现较轻微。2.光感受器功能进行性受损3.周边视野进行性丧失4.双眼表现高度对称•GUCA1B,RDH12,RHO•SEMA4A,NRL,RP1,CRB11.光传导3.组织发育和维持5.剪接基因4.细胞结构五种功能2.视网膜代谢•FSCN2，ROM1•多为显性遗传•LRAT,RBP3,RLBP1•多为隐形遗传124致病分子机理3•PRPF3,PRPF8,PRPF31•多为显性遗传5高度异质性遗传异质性致病基因60个，解释50-70%的病人，无热点基因临床异质性同一个突变在不同个体里导致不同的表型等位基因异质性无热点突变表型异质性同一基因的不同突变导致不同的疾病分子诊断方法找到致病突变（蛋白质编码区，CDS）NGS(捕获技术，全外显子...)Sanger，MLPA，基因芯片RFLP，SSCP，Sanger连锁分析，染色体定位1980s2000s1990sNOW目标看懂报告•已知致病突变•疑似致病突变•临床意义未明•疑似良性多态•良性多态临床干预与治疗RP目前临床上暂无有效的治愈手段，但可进行一定程度的干预以延缓病情发展。•维生素A棕榈酸酯治疗可能会减缓视网膜变性，但不推荐18岁以下人群，且应定期监控服用VA的育龄妇女，因为VA对胎儿有潜在的致畸效应。长期摄入过量的VA，已被报道会增加数倍骨质疏松症的风险。因此，应该监控骨密度。•口服乙酰唑胺（Diamox）或多佐胺（dorzolamide）滴眼治疗可以减少黄斑囊性水肿。•对于视野小于10°且并发白内障的患者，应当考虑取出晶状体，以改善视功能。•由于担心短波长光加速视网膜变性，建议使用可阻挡紫外线a和紫外线b的太阳镜。CPE550镜头通过减少刺眼的眩光和暗适应时间可能会增加眼睛舒适度。•由于维生素E会加速RP发展，应当避免高剂量补充VE。遗传咨询与报告检测前咨询：•家族史•是否确诊•发病年龄，目前视力•主要临床症状检测后咨询：•报告解读•家族成员患病风险计算•携带者检测•孕前、产前诊断……特殊情况考虑•不完全显性(RPGR)•双基因（PRPH2&ROM1）与线粒体遗传•同一个突变造成的表型不同•发病年龄和/或疾病进展不可单凭遗传模式或致病突变来预测。case•RPGR，c.815GT（p.Gly272Val）