第七章 激素及其作用机制

第七章激素及其作用机制Hormone王伟章博士/副教授生物化学与分子生物学系[e-mail]：105969855主要内容第一节概述第二节主要激素的化学与生理生化功能第三节激素作用机制和受体一、定义激素:由内分泌腺或具有内分泌功能的组织所产生的，通过扩散或血液转运到作用细胞或器官（靶细胞或靶器官），调节细胞和器官代谢的化学信息分子。二、激素的特性1、合成的可调控性激素在体内的合成速度及合成量受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。2、分泌的可调控性激素在体内的分泌也受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。二、激素的特性3、作用特异性激素通过与靶细胞上存在的受体的特异结合而发挥生理效应。4、作用的微量性特异性、亲和力高、级联放大。5、作用通过中间介质激素→中间介质→级联放大二、激素的特性6、作用的“快反应”和“慢反应”（1）快反应—激素作用于靶细胞，短时间内就产生生理效应。（2）慢反应—激素作用于靶细胞，需要较长时间才会产生生理效应。7、脱敏激素长时间作用于靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其应答强度的倾向。三、激素的化学本质和分类1.化学本质氨基酸衍生物类：甲状腺素、肾上腺髓质激素等蛋白质多肽类：胰岛素等甾体类激素：性激素、肾上腺皮质激素等脂肪酸衍生物类激素：前列腺素等三、激素的化学本质和分类2.溶解性质脂溶性激素：易通过生物膜，需要与血清蛋白结合而运输，不易被代谢清除。与细胞内受体结合产生效应。水溶性激素：一般不需与血清蛋白结合而运输，易代谢清除。与细胞膜受体结合产生效应。三、激素的化学本质和分类3.作用距离内分泌激素：通过血液循环作用于远距离靶细胞、靶器官。旁分泌激素：作用于邻近的靶细胞。自分泌激素：作用于分泌细胞自身。主要内容第一节概述第二节主要激素的化学与生理生化功能第三节激素作用机制和受体一、氨基酸衍生类甲状腺素（Thyroxine）：甲状腺分泌肾上腺素（Epinephrine）：肾上腺髓质分泌5-羟色胺（5-hydroxytryptamine）：肠道嗜铬细胞分泌松果腺素（Melatonin）：松果腺分泌甲状腺素L-甲状腺素（L-3,5,3’,5’-四碘甲腺原氨酸，T4）L-3,5,3’-三碘甲腺原氨酸，T3含量：T4T3活性：T3T4约大3~5倍甲状腺素的生化功能甲状腺素促进物质代谢、增加耗氧量及产热！1、适量激素促进蛋白合成，大量激素促进蛋白分解。2、适量激素促进糖原合成，大量激素促进糖原分解，加强胰岛素和儿茶酚胺的作用。3、加强脂肪动员，使血胆固醇降低。4、促进骨骼钙化，促进机体生长发育。常见的甲状腺素疾病1、地方性甲状腺肿——由缺碘引起2、甲状腺机能亢进——甲状腺素分泌增多3、甲状腺机能低下幼年：呆小病成人：黏液性水肿酪氨酸多巴CH2-CH-NH2HOHO多巴胺CH2-CH-NH2HOHOOHCH2-CH-NH-CH3HOHOOHCH2-CH-NH2COOHHOHOCH2-CH-NH2COOHHO去甲肾上腺素肾上腺素苯丙氨酸羟化化学本质—酪氨酸衍生物肾上腺素的生化功能糖代谢：促进糖原分解、增强糖异生，抗胰岛素脂代谢：促进脂肪动员、抑制脂肪合成蛋白质：促进蛋白质分解麻黄素CH2-CH-NH-CH3HOHOOH肾上腺素二、甾体类肾上腺皮质激素1、糖皮质激素：皮质醇、皮质酮2、盐皮质激素：醛固酮、脱氢皮质酮分类：性激素1、雄性激素：睾丸酮、脱氢异雄酮、雄烯二酮、雄酮2、雌性激素：a.雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇b.孕激素：孕酮分类：肾上腺皮质激素（1）糖皮质激素的作用——血糖升高①减少组织对葡萄糖的摄取，抑制血糖消耗②加强蛋白质分解生糖③促进脂肪动员④增强肝脏糖异生各种酶的活性（2）盐皮质激素的作用——促进Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，维持Na+，K+浓度。三、脂肪酸衍生物类种类：前列腺素、凝血噁烷和前列环素、白三烯来源：花生四烯酸经（1）环加氧酶生成前列腺素、凝血噁烷和前列环素；（2）脂质加氧酶生成白三烯。作用：参与细胞代谢的调节，与炎症、免疫、过敏及心血管疾病有关，对细胞代谢的调节具有重要的作用。四、蛋白多肽类下丘脑激素垂体激素降钙素甲状旁腺素胰腺激素胸腺激素胃肠道激素其他激素主要内容第一节概述第二节主要激素的化学与生理生化功能第三节激素作用机制和受体细胞间信息传递的步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应一、受体的分类概念：靶细胞中（细胞膜上或细胞内）能识别配体并与其特异结合，将信号传递到细胞内部，进而引起各种生物学效应的一类物质。细胞膜受体细胞内受体•G蛋白耦联的受体•酶耦联受体：甾体类激素、甲状腺素分类一、受体的分类配体(ligand)：能与受体呈特异性结合,结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性分子则称配体。如：激素、神经递质、细胞因子等。（一）膜受体-G蛋白耦联的信号转导途径1.G蛋白耦联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化二、细胞膜受体作用机制多种激素神经递质(1)配体(2)受体结构的特点（一）膜受体-G蛋白耦联的信号转导途径1.G蛋白耦联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)二、细胞膜受体作用机制G蛋白作用部位ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRYG蛋白耦联受体（400-600个氨基酸残基组成的多肽）-S-S-与配体结合2.G蛋白①组成是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白。由、、三个亚基组成。②两种构象：活化型:α-GTP非活化型:αβγ-GDPGLEffectorG-proteinsSignalGPCRsRＲHACγαβGDPGTPβγ腺苷酸环化酶（AC）ACATPcAMP③Ｇ蛋白种类及功能Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶Ｇpp激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶ＣＧo*o大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道ＧT**Ｔ激活视觉Ｇ蛋白的类型亚基功能Ｇss激活腺苷酸环化酶Ｇii抑制腺苷酸环化酶Ｇpp激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶ＣＧo*o大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道ＧT**Ｔ激活视觉Ｇ蛋白的类型亚基功能*o表示另一种(other)＊＊T：传导素(transductin)3.效应器及下游效应分子（1）腺苷酸环化酶系统（2）肌醇-磷脂系统※cAMP-PKApathway组成：胞外信息分子、受体、G蛋白、cAMP、腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC)蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)（1）腺苷酸环化酶系统NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMP磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)1）cAMP的合成与分解RＲHACγαβGDPGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP2）cAMP的作用机理R调节亚基C催化亚基激活PKA3）PKA的作用①对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATPPPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物ＩbATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件（cAMPresponseelement，CRE）②对基因表达的调节作用cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)二者相互作用调节基因的转录。GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMP细胞膜核膜CREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质cAMP信号传递过程的放大作用信息分子-受体GSAC酶cAMP蛋白激酶A(PKA)酶磷酸化信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶蛋白激酶AProPro-p生理功能调节G蛋白耦联受体介导的产生cAMP的信号转导系统（2）肌醇-磷脂系统磷脂酰肌醇信号途径（Ca2+－依赖性蛋白激酶途径）1）组成：胞外信息分子、G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二酯(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)（2）肌醇-磷脂系统2)DAG、IP3的生物合成PIP2PLCDAG+IP３①IP3的作用:水溶性小分子内质网Ca2+作用于Ca2+通道细胞浆Ca2+②DAG的作用：DAGCa2+(+)PKC磷脂酰Ser3）DAG、IP3的作用4)PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。②调节基因表达PKC对基因的活化分为：早期反应、晚期反应PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加快该基因表达；立早基因多为细胞原癌基因，表达的蛋白质为第三信使，有跨越核膜传递信息的功能；第三信使磷酸化后，活化晚期反应基因，导致细胞增殖。PKC对基因的早期活化和晚期活化IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径与Gpα结合PLCβ质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）IP3DAG肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放释放钙离子作为第二信使调节细胞多种功能与钙调蛋白结合发挥生物学效应α1肾上腺素受体内皮素受体血管紧张素Ⅱ受体DAG-蛋白激酶C途径DAG+Ca2+PKC活化细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化磷酸化转录因子（AP-1、NF-ΚB）H+外流增加、Na+内流增加促进靶基因转录顺式作用元件三、细胞内受体作用机制胞内受体(intracellularreceptor)包括：胞质和核内受体，为DNA结合蛋白。相关配体：类固醇激素、甲状腺素等。功能：配体与受体结合后，调控靶细胞特定的DNA（基因）转录。甾体激素受体结构：400-900个氨基酸DNA结合区核定位序列激素结合区受体调节区N-端C-端热休克蛋白激素受体调节区DNA结合区激素结合区甾体激素受体结构示意图：N-端C-端400-900个氨基酸激素热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白类固醇激素受体家族糖皮质激素盐皮质激素性激素受体（位于胞浆，未与配体结合前与HSP结合存在，无活性）激活与核内激素反应元件结合（HRE）增强或抑制靶基因转录甲状腺素受体家族甲状腺素维生素Ｄ维甲酸受体（位于核内，不与HSP结合）激活激素反应元件（HRE）调节转录胞内受体介导的信息传递过程：激素胞内受体激素－受体进入核内再形成核内复合物调节基因转录生物效应进入胞内胞内受体介导的信息传递类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程甾体激素受体介导信息传递：受体调节区DNA结合区激素结合区N-端C-端激素热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白受体调节区DNA结合区激素结合区受体调节区DNA结合区激素结合区配体-受体复合物DN