安维汀抗血管机制

安维汀抗血管生成控制肿瘤机制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1•肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1–41.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19903VEGF和其受体相互作用调节血管生成1–5，高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–1941.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常•肿瘤内血管系统排列和机构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011a)异常血管b)正常血管c)正常化的肿瘤血管•肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2抑制VEGF可以逆转其中部分异常血管1、2贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,26贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,•贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2•贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8对现存血管系统的抗通透性11–137肿瘤血管系统的退化临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1•在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统•G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes20099对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B临床前证据2:降低MVD1•在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1•受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水i.p.或i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估•与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA199610对照抗VEGF治疗治疗前3天7天*临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA1996;93(25):14765–70.Copyright2009NationalAcademyofSciences,USA抑制新血管生长临床前证据1:延缓肿瘤生长1•人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1•每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束‒抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品•与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长–当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效–与对照组相比，生存期显著延长(p0.05)121.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandBEOS=研究结束*持续3周†持续至研究结束长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积(mm3)短期抗VEGF*长期抗VEGF†天研究中存活的动物(%)对照天对照抗现存血管系统的通透性降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,214血管直径降低4组织间隙液压下降1–3血管通透性下降5,61.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性的降低1–4临床前证据1:血管通透性下降1•生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗1•采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1•存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性11.Prager,etal.MolOncol201015*p0.05FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevierVEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)临床前证据2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1•新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1•在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性•3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034)161.Ribeiro,etal.Respirology2009•与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分‒这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水*通过检测伊文氏蓝浓度.FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.©2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley&Sons,Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液*(μg)滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液量*(mL)天对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通