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泡腾片产品生产工艺验证方案15目录1．验证方案的审批------------------------------------022．验证的组织和实施----------------------------------033．验证实施计划--------------------------------------034．产品处方简介--------------------------------------045．生产工艺简介--------------------------------------046．主要生产设备设施简介------------------------------067．验证的过程----------------------------------------067.1产品生产工艺验证的目的---------------------------067.2验证涉及文件-------------------------------------067.3验证实施步骤-------------------------------------077.3.1过筛-------------------------------------------077.3.2配料-------------------------------------------077.3.3制粒-------------------------------------------087.3.4批混-------------------------------------------097.3.6压片-------------------------------------------097.3.5铝塑包装---------------------------------------107.3.6外包装-----------------------------------------108．验证评价------------------------------------------11泡腾片产品生产工艺验证方案251.验证方案审批1.1验证方案的名称和文件编码验证方案名称文件编码产品生产工艺验证PV－004－001.2验证方案起草部门姓名职务签字日期技术部1.3验证方案审核部门姓名职务意见签字日期生产部技术部生产车间供应部工程部化验室质量管理部1.4验证方案的批准姓名职务意见签字日期副总经理2．验证的组织和实施2.1各部门的职责泡腾片产品生产工艺验证方案352.1.1质量管理部（1）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（2）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。（3）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。（4）验证方案及实施计划的归档工作。（5）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。（6）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。2.1.2生产部（1）负责对验证方案的起草，审核工作。（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。2.1.3生产车间（1）负责对验证方案的审核工作。（2）在生产部组织下，组织本车间按照验证计划进行实施。2.1.4物资供应部（1）按照验证物资采购计划进行物资采购2.1.5工程部（1）保证生产设备的正常运行和操作过程中动力设备的正常运行。2.2验证小组的建立（1）组长：（2）副组长：（3）组员：3．验证实施计划序号工作内容负责部门完成时间1工艺规程和生产批记录的编制生产部2003年12月10日2工艺规程和生产批记录的审核定稿质量管理部2003年12月20日3检验及生产物资的采购物资供应部2003年12月25日4检验准备工作化验室2003年12月31日5设备设施的检查工作工程部2003年12月31日6验证前期环境测试化验室2004年1月4日7验证前准备工作确认质量管理部2004年1月5日8根据生产计划确定验证实施时间生产部2004年1月6日4．产品处方简介4.1产品处方泡腾片产品生产工艺验证方案45物料名称处方批量2000.0g76.80kg碳酸氢钠700.0g26.88kg枸橼酸650.0g24.96kg内加淀粉1655.2g63.56kg制浆用淀粉180.0g6.90kg硬脂酸镁35.0g1.35kg95%乙醇390.00g15.00kg制成1万片38.4万片4.2处方说明（1）为主药（2）碳酸氢钠、枸橼酸为发泡剂（3）硬脂酸镁为润滑剂5．生产工艺简介5.1生产工艺流程（见附件1）5.2生产工艺过程介绍5.2.1过筛将碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，将过筛后物料分别放入不锈钢桶中加盖盛装，挂上标记单，送入车间物料暂存室。5.2.2配料按照批领核料单分别称量处理好的各种原料、辅料，每称量完一种，放入洁净的不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者，入中间站，存放。5.2.3制粒（1）黏合剂配制：取制浆用淀粉2.30kg纯化水16.90kg，先将纯化水置冲浆锅中，然后加入制浆用淀粉，在搅拌状态下加热70—80℃，呈均匀半透明液体。冷却至35℃左右，称重备用。（2）干混：依次将称量好的干混物料投入到HLSG220B型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干混时间为3分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为Ⅰ速，切碎刀转速均设为Ⅱ速，进行干混。干混完毕，停机。（3）制湿颗粒A．制酸颗粒：将配制好的黏合剂12%的淀粉浆，加入到已干混完毕的酸料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为Ⅰ速，切碎刀转速设为Ⅱ速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，20目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。B．制碱颗粒：将配制好的95%乙醇，加入到已干混完毕的碱料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为Ⅰ速，切碎刀转速设为Ⅱ速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，16目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。（4）干燥泡腾片产品生产工艺验证方案55将酸湿颗粒装入到烘盘中，放入TG-Z-Ⅲ型热风循环烘箱中进行干燥。要注意控制烘盘中湿颗粒不宜过厚。干燥温度50±5℃，干燥时间3.5—4.5小时。干燥过程中每隔1小时要进行翻料。干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者。然后干燥碱颗粒，操作过程同酸湿颗粒干燥。（5）整粒将干燥后的颗粒用摇摆颗粒机进行整粒，整粒筛网为18目尼龙网。将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等。5.2.4批混将全部颗粒倒入SYH-800型三维运动混合机中，同时添加硬脂镁进行混合，批混时间为10分钟。混合完毕后将颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者等，送中间站存放，待验，有状态标志。5.2.5压片安装冲模，设定运行参数，根据计算片重调整压片机准备压片（冲模规格：15.5mm×8.5mm浅凹无字异型冲），压片开始，操作工取样检查素片外观（取100片）、平均片重和重量差异（每次取10片）、和脆碎度。操作工检查合格后，经在线质检员复检合格，进行连续压片。将压好的素片用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品。5.2.6铝塑包装安装模具。将铝塑包装机调至工作状态，设定成型温度、打字温度、热封温度进行预热，安装PVC硬片、铝箔，检查产品批号装置，数字排列正确。待铝塑包装机温度达到设定值后，将素片装入加料器中，进行连续包装（包装规格：16片/板）。5.2.7外包装用打印机在小盒规定位置上打印产品批号、有效期及生产日期。用蓝色印油在大箱上印上产品批号、有效期及生产日期,责任票上印上责任号。装袋：每袋装入1板药品及一副手指套。装小盒：每一个小盒中装入1袋药品及一张说明书。中包装：每10小盒用一张玻璃纸包装，同时包入一张责任票，用胶水粘牢。装大箱：将大箱折起，底面用专用的胶粘带封好，垫上一张垫板。6.主要生产设备设施简介序号设施设备名称设备代号验证报告编号泡腾片产品生产工艺验证方案651生产厂房建筑部分2空调通风系统330万级洁净区4反渗透法制取纯化水系统5热风循环烘箱6漩振筛7湿法混合颗粒机8三维运动混合机9旋转式压片机7.验证的过程7.1产品工艺验证目的产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法验证工作已经完成的基础上，产品经过小试、中试最终进入大生产阶段，按泡腾片生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，对泡腾片连续进行三批试生产，证实设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合要求，进而对三批产品进行留样观察，保证产品在有效期内符合质量标准要求。7.1.1确认泡腾片设计的生产工艺过程和质量控制标准、方法符合实际生产的要求，能够保证产品达到设计的质量标准。7.1.2泡腾片从中试扩大到大生产阶段，有些工艺参数可能不能满足实际生产的需要，通过产品工艺验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据。7.1.3确认泡腾片各项规程、文件记录在实施过程中符合GMP要求和实用性。7.2验证涉及文件（1）中间产品质量标准：见S－23－A70《泡腾片中间产品质量标准》（2）成品质量标准：见S－13－H70《泡腾片质量标准》（3）《原辅料的发放》（SR－225）（4）《库区与生产区物料运输规程》（SR－221）（5）《生产车间物料暂存室管理规定》（PO－438）（6）《固体制剂配料岗位标准操作规程》（PO－402）（7）《生产区中间站管理程序》（PO－437）（8）《清场管理规程》（PR－356）（9）《10万级洁净区清洁管理规程》（PR－314）（10）《洁净区的设备、部件和容器清洗操作指南》（PR－346）（11）固定式夹层锅标准操作规程》（E－P－007）（12）《湿法混合颗粒机标准操作规程》（E-P-005）泡腾片产品生产工艺验证方案75（13）《热风循环烘箱标准操作规程》（E－P－004）、（14）《三维运动混合机标准操作规程》（E－P－011）（15）《SYH－800型三维运动混合机清洗操作规程》（PO－427）（16）《固体制剂颗粒包装岗位标准操作规程》（PO－409）（17）《固体制剂包装作业的中间控制》（IC－526）（18）《固体制剂外包装岗位标准操作规程》（PO－410）（19）《固体制剂包装作业的中间控制》（IC－526）（20）《批号打印机标准操作规程》（E-P-050）7.3验证实施步骤7.3.1过筛7.3.1.1验证目的：确认生产泡腾片的原辅料预处理操作过程符合GMP要求，保证经过过筛处理的原辅料质量符合生产要求。7.3.1.2操作过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。（2）确认漩振筛完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、代号、编号、批号、数量等。（4）将、碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，将过筛后物料分别放入不锈钢桶中加盖盛装，挂上标记单，送入车间物料暂存室。7.3.1.3检测方法：取经过干燥和过筛完毕的原辅料各2000g，将、碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。7.3.1.4设备设施：100目标准筛7.3.1.5评价标准：每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。7.3.1.6验证记录：见附件2、过筛检查记录7.3.2配料7.3.2.1验证目的：确认生产泡腾片的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合GMP要求，保证所配原辅料的品种、质量及数量符合要求。7.3.2.2操作过程（1）认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认称量