2016抗癫痫治疗的药物选择

抗癫痫治疗的药物选择昆明军海脑科医院一.癫痫的发生机制癫痫的发生机制临床关系遗传因素和/或脑损伤病因治疗神经递质异常离子通道异常抗癫痫治疗（EAA，GABA）（Na、Ca、Cl、K等）细胞膜内外的离子分布异常神经元膜电位异常神经元异常放电脑电图异常脑功能异常癫痫发作临床表现二.抗癫痫药物治疗（AEDs）的目的1.控制癫痫发作；2.改善生活质量。三.正确选择抗癫痫药物的原则掌握开始治疗的时间；按发作类型和癫痫综合征选药；尽量单药治疗；合理联合用药；药物剂量个体化；长期规律服药。四.正确选择抗癫痫药物的前提1.对癫痫患者作出确切规范化的诊断；2.对抗癫痫药物的全面认识；3.个体情况和经济条件。五.癫痫治疗策略明确癫痫第一次发作第二次发作观察有发作治疗（单药、中量）消除诱因仍有发作发作控制3年以上浓度不够增加剂量外科治疗血药浓度监测合并用药仍有发作浓度已够换药逐渐停药六.首次癫痫发作是否进行抗癫痫治疗首发癫痫患者再发的危险性为42%，第二次发作后再发的危险性为74%。故首次发作后一般认为可暂不进行抗癫痫药物治疗。七.关于癫痫药物治疗的时机ILAE对癫痫的新定义提出至少一次发作就可诊断为癫痫的新观点，目前主张：只要脑部持续存在癫痫发作的易感性，一次癫痫发作后就应开始药物治疗。八.首次发作可考虑开始AED治疗1、首次发作为SE或频繁发作者；2、有明确而不能根除病因的症状性癫痫；3、特殊的癫痫综合征，如WS、LGS等；4、有明确的与癫痫发作相关的NS异常；5、脑电图有明显的癫痫样波形；6、有明确的癫痫家族史；7、患者及其监护人要求治疗。九.癫痫治疗的个体化原则癫痫治疗是一个复杂的过程，不同患者往往有不同的情况，需要不同的方法去处理。临床医生应根据具体情况，作出个体化选择。十.单药治疗和多药联合治疗原则上从单药治疗开始，只有选择两种抗癫痫药物进行单药治疗仍然效果不满意时才考虑多药联合治疗。约有70%~80%的新诊断癫痫患者通过合理的单药治疗可以有效控制发作。十一.AEDs选择的两分法原则全身性发作和特发性癫痫首选丙戊酸（VPA），部分性发作和症状性癫痫首选卡马西平（CBZ），在暂时无法确定的情况下，可首选VPA或抗癫痫新药治疗。十二.特发性癫痫和症状性癫痫的鉴别要点鉴别点特发性癫痫症状性癫痫病因基因异常可证实的脑损伤年龄相关性明显不明显发作频度较少较多发作表现多为全身性、对称性发作多为部分、不对称性发作NS阳性体征无有智力障碍无有自愈倾向有无影像学无异常可发现异常EEG背景正常多为异常癫痫样波普遍性、双侧对称局灶性、双侧不对称抗癫痫治疗效果佳部分难治首选药物丙戊酸卡马西平十三.理想AEDs的条件1、多重作用机制，广谱；2、不良反应少，没有严重不良反应；3、不加重发作；4、无致畸作用；5、线性药代动力学，不（少）与血浆蛋白结合；6、口服吸收快，半衰期长；7、非肝代谢酶诱导剂；8、联合用药时，对其他AEDs影响小；9、有助于改善生活质量；10、剂型多种，便于服用。十四.常用一线抗癫痫药一览表英文名称商品名简写中文名称上市时间作用机制适应症PhenobarbitalLuminalPB鲁米那苯巴比妥1912GABANaNMDASE广谱PhenytoinDilantinPHT苯妥英钠大仑丁1938GABANaCa广谱DiazepamValiumDZP地西泮安定1968GABASECarbamazepineTegretolCBZ卡马西平得理多1974NaCPSClonazepamClonopinCZP氯硝西泮1975GABASEWSValproateDepakeneVPA丙戊酸德巴金1978GABANaNMDASE广谱十五.常用一线AEDs的适应症和优缺点（一）苯巴比妥（PB，鲁米那）1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；2.剂型多样，可口服、肌注、静注等；3.过敏反应罕见；4.治疗高热惊厥的首选药物；5.治疗癫痫持续状态（SE）的常用药物；6.WHO推荐的在不发达地区普及治疗的药物；7.价格低廉，容易购买。苯巴比妥的主要缺点1.催眠作用比较明显，影响生活质量；2.常见兴奋、情绪、行为和认知功能障碍；3.有成瘾性和耐药性，戒断综合征；4.大剂量PB可加重失神发作；5.强力肝酶诱导剂，加速自身和联合用药代谢；6.有致畸性。同其它抗癫痫药物比较，苯巴比妥的毒副作用较多，尤其对儿童行为和认知功能影响高达50％，是强力肝酶诱导剂，故不宜和其它抗癫痫药物合用，在发达国家已被列为二线抗癫痫药物。（二）苯妥英（PHT，大仑丁）1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；2.剂型多样，注射液用于癫痫持续状态（SE）；3.镇静作用微弱；4.价格低廉，容易购买。苯妥英的主要缺点1.非线性药代动力学；2.眩晕、眼颤、共济失调等与剂量有关的副作用明显；3.皮肤和结缔组织副作用常见；4.强力肝酶诱导剂；5.可加重失神发作和肌阵挛发作；6.可引起抗癫痫药物性脑病，是AEDs中最高的；7.有致畸性；8.片剂容易潮解失效。鉴于苯妥英钠的非线性药代动力学特性，为强力肝酶诱导剂，毒副作用常见，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作为首选药物使用。（三）卡马西平（CBZ，得理多）1.是部分性发作和症状性癫痫的首选药物；2.除皮肤过敏反应外，其它副作用较少而不严重；3.尤其适用于孕龄妇女、肥胖者和肝病患者；4.可治疗神经痛、面肌痉挛、耳鸣和双相情感障碍等；5.价格低廉，容易购买。卡马西平的主要缺点1.抗癫痫谱较窄，对特发性癫痫和全身性发作效果较差；2.过敏性皮疹的发生率3％～10％，是中国SFDA公布的最不安全的五种药物之一；3.强力肝酶诱导剂；4.对失神发作、肌阵挛发作和失张力发作无效且会加重发作；5.可引起AEDs脑病；6.只有口服片剂型。（四）丙戊酸（VPA，德巴金）1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；2.特发性癫痫和全身性发作的首选药物；3.过敏反应、嗜睡和心血管副作用罕见；4.很少加重癫痫发作；5.非肝酶诱导剂，为肝酶抑制剂；6.对癫痫性脑病和肌阵挛癫痫有效；7.剂型多样：片剂、肠溶片、口服液、缓释片、注射剂等；8.静滴治疗SE，呼吸抑制、心律失常和血压下降罕见；9.价格低廉，容易购买。丙戊酸的主要缺点1.肥胖、脱发、震颤等副作用较常见；2.肝毒性较常见的是无症状性转氨酶增高；3.肝病患者和肝病家族史者慎用；4.可引起月经紊乱、闭经、多囊卵巢和不孕症；5.致畸作用；6.抗癫痫药物性脑病；7.肝酶诱导剂，使联合用药的血药浓度↑，毒性↑；8.丙戊酸钠容易潮解失效。丙戊酸镁相比丙戊酸钠的优缺点优点：1.镁盐疗效优于钠盐20％；2.生物利用度是钠盐的121％；3.不潮解，质量稳定；4.胃肠道副作用较小；5.Mg2+是人体微量元素，有抗惊厥作用。缺点：价格稍贵，基层医院买不到。（五）苯二氮卓类（BZ，安定类）1.广谱抗癫痫药；2.非肝酶诱导剂；3.是治疗癫痫持续状态的首选药物；4.作为添加剂治疗失神发作、失张力发作和肌阵挛发作；5.作为添加剂治疗WS、LGS等癫痫性脑病；6.严重不良反应罕见；7.价格低廉，容易购买。安定类药物的主要缺点1.有明显的镇静和精神运动阻滞作用；2.可引起共济失调、记忆损害等副作用；3.静脉注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制；4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性坏死；5.容易引起耐药性、依赖性和戒断反应，一般使用时间不宜超过六个月；6.除癫痫持续状态急救处理之外，一般只能作为添加剂治疗；7.易受其它联合用药的影响；8.可加重LGS的强直性发作。十六.按发作类型选择一线AEDs推荐表发作类型可选用的药物部分性发作和继发全身性发作卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸全身强直-阵挛发作丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠强直性发作卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸阵挛性发作丙戊酸、卡马西平典型失神、肌阵挛发作丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮非典型失神发作丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺十七.常用新抗癫痫药物一览表英文名称商品名简写中文名称上市时间作用机制适应症FelbamateFelbatolFBM非氨酯1993GABANMDANaPSSGSLGSTLELamotrigineLamictalLTG拉莫三嗪1993NMDANaCa广谱GabapentinNeurontinGBP加巴喷丁1994不明PSSGSTopiramateTopamaxTPM托吡酯妥泰★1996NaCaGABANMDA广谱TiagabineGabitrilTGB替加平噻加宾1997GABAPSSGSVigabatrinSabrilVGB氨已烯酸喜保宁1999GABAPSSGSWSOxcarbazepineTrileptalOCBZ奥卡西平1999NaPSSGSLevetiracctamKappraLTC卡波拉左乙拉西坦1999不明PSZonisamideZonigranZNS唑尼沙胺2000NaCaPSSGSWS抗癫痫新药是针对一线抗癫痫药物无效的耐药性癫痫而研制的。由于抗癫痫新药具有更好的疗效和更少的副反应，目前已有许多已被认同和批准用于非耐药性癫痫，作为首选药物进行治疗。（一）托吡酯（TPM，妥泰）1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；2.过敏反应和肝肾损害少见；3.生物利用度高（78％），血浆蛋白结合率低（15％）；4.80％从尿液排出，仅20％在肝内代谢；5.半衰期平均20小时，可Bid用药；6.口服2～4小时达峰浓度，5～7天达稳态血浓度；7.线性药代动力学；8.非肝酶诱导剂；9.无致畸作用；10.可用于治疗肥胖症、偏头痛、神经痛等；11.缺血性脑血管病的脑保护剂。托吡酯（TPM）的主要缺点1.食欲减退，体重下降；2.反应迟钝，思维缓慢，找词困难；3.学龄儿童的认知障碍，学习能力下降；4.感觉异常，手足发麻；5.夏季高温时发热，不出汗（暑热症）；6.因碳酸酐酶抑制剂作用可能形成肾结石；7.剂量递增法给药，影响依从性；8.价格较贵，不易购买。（二）拉莫三嗪（LTG，安闲，利必通）1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；2.生物利用度高（98％）；3.血浆蛋白结合率低（55％）；4.半衰期长（15～30小时），可一天两次用药；5.线性药代动力学；6.口服迅速吸收，3小时达峰浓度；7.非肝酶诱导剂，对其它AEDs无影响；8.除皮肤过敏反应外其它副作用少见；9.可治疗双相情感障碍；10.无致畸作用。拉莫三嗪（LTG）的主要缺点1.变态反应性皮疹发生率3％～10％，严重的呈Stevens-Johnson综合征，与丙戊酸合用时尤易发生。建议最好单药治疗；2.与一线抗癫痫药合用时，非特异性副作用头晕、嗜睡、失眠、发热、视物不清和共济失调等副作用增加；3.剂量递增给药法，影响依从性；4.与丙戊酸合用时剂量减半，与卡马西平等肝酶诱导剂合用时剂量加倍；5.有效剂量的个体差异较大；6.价格较贵，不易购买。（三）奥卡西平（OXC，OCZB，万仪）奥卡西平是卡马西平的酮基衍化物。通过对卡马西平结构稍加改变，具有更好的疗效和更少的毒副作用。2001年美国FDA批准上市，2005年国产奥卡西平（万仪）上市。奥卡西平的适应症基本上与卡马西平相同，首选用于治疗部分性发作和继发性全身性发作，各种症状性局灶性癫痫，特别是颞叶癫痫。同卡马西平相比，奥卡西平的主要优点：1.抗癫痫谱较广；2.变态反应性皮疹的发生率较低，严重罕见；3.无肝酶诱导作用；4.代谢过程不涉及环氧化物，稳定，耐受性好；5.半衰期平均15小时，可一天两次用药；6.不影响生育和认知功能，无致畸作用；7.剂型多样，注射剂用于治疗癫痫持续状态及不能口服者。奥卡西平的主要缺点1.过敏性皮疹的发生率3％～5％；2.剂量递增法给药，影响依从性；3.可诱导低钠血症；4.价格稍贵，不易购买。其它抗癫痫新药，如替加平（T