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1分子肿瘤学第一节肿瘤是什么？第二节致癌因素及其致癌机制第三节肿瘤相关基因及其调控机制第四节端粒、端粒酶与癌第五节肿瘤的防治2主要参考书1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，20052、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，20043、癌的生物学基础，R.G.Mckinnell等著，高静等译，清华大学出版社，2003MolecularOncologyAcceptedintoThomsonReutersIndex2009年2月25日，Elsevier出版的《MolecularOncology》,，正式被汤姆森路透索引（前身是ISI）接受，成为SciSearch、BiosisPreviews和BA的来源期刊。《MolecularOncology》创刊于2007年6月，丹麦癌症学会癌症生物学所所长JulioE.Celis教授担任主编。主要定位于发表基础研究领域、临床研究及由新发现所推进的转化型研究中的新发现、新方法以及新技术的发展。34癌症：全球的健康问题2008年7月29日，WHO数据2007年，癌症死亡790万，占总死亡人数的13%肺癌(140万人)；胃癌(86.6万人)；肝癌(65.3万人)；结肠癌(67.7万人)和乳腺癌(54.8万人)大约80%的癌症导致的死亡发生在低收入和中等收入国家预计2030年全世界癌症死亡人数将达1200万近年来癌症表现出年轻化趋势罗京，淋巴癌，48岁阿桑，乳腺癌，34岁56第一节肿瘤是什么？1.1肿瘤的概念肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。（1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞的某些特性，多数是无害的。（2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移的能力。肿瘤极大者，通常生长缓慢，多为良性；恶性肿瘤生长迅速，短期内即可带来不良后果，因此常长不大。肿瘤一词在医学专著中定义为：“肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。”7良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。9癌症的种类（1）实体肿瘤癌：起源于上皮细胞淋巴瘤：起源于淋巴细胞肉瘤：起源于间叶组织（2）液体肿瘤白血病：起源于骨髓造血细胞（3）常见肿瘤：乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病肿瘤的颜色：一般肿瘤的切面呈灰白或灰红色，视其含血量的多寡、有无出血、变性、坏死等而定。有些肿瘤会因其含有色素而呈现不同的颜色。因此可以根据肿瘤的颜色推断为何种肿瘤。如脂肪瘤呈黄色，恶性黑色素瘤呈黑色，血管瘤呈红色或暗红色。11正常人与白血病人的血液中国“人体癌症地图”中国工程院院士郝希山教授介绍癌细胞最频繁“光顾”的人体组织，位居男性发病率前十位的分别是，肺、胃、肝、食管、大肠癌、膀胱、胰腺、脑、淋巴、肾；女性为肺、乳腺、大肠、胃、肝、食管、卵巢、宫颈、胰腺、脑。地方特色：北京、上海等大城市，乳腺癌的发病率名列第一；广东是鼻咽癌高发地；江苏启东是肝癌的高发地；河南林县食管癌高发。兼具发达国家（乳腺癌和大肠癌）和发展中国家（胃癌、肝癌）的双重特性。12肿瘤的组织成分分为实质和间质肿瘤的实质：肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。它决定肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性。通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源，进行肿瘤的分类、命名、和组织学诊断，并根据其分化成熟程度和异型性大小来确定肿瘤的良恶性和肿瘤的恶性程度。肿瘤的间质：肿瘤的间质成分不具特异性，起着支持和营养肿瘤实质的作用。一般由结缔组织和血管组成，间质有时还具有淋巴管。通常生长比较快的肿瘤，其间质血管一般较丰富而结缔组织较少；生长缓慢的肿瘤，其间质血管通常较少。151.2癌的生物学特征1、癌症是体细胞遗传病遗传性肿瘤（胚或性细胞，1~2％）和散发性肿瘤（体细胞，95％）2、癌细胞具有恶性生物学特征无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转移能力，自主血管生成能力。3、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代。16正常和转化的成纤维细胞比较17癌细胞电镜照片具有局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点，并且是恶性肿瘤致人死亡的主要原因。肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的,一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段：一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移诱导血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子。这些血管生成因子促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。新生的毛细血管既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移提供了有利条件。肿瘤的扩散是恶性肿瘤的主要特征。具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长、蔓延（直接蔓延），而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位（转移）。（1）直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。（2）转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移癌细胞转移路径有3条1、淋巴转移：淋巴转移一般最早，因此进行肿瘤切除时，要进行淋巴结清扫；放疗除了照射原发肿瘤病灶外，还要照射周围淋巴结。淋巴系统遍布周身，是癌细胞转移的理想及首选通道。2、血行转移；直接侵入血管或经淋巴管进入血管的癌细胞，会随血流到达其他部位如肺、脑、肝和骨等，这就是血行转移。化疗就是为了避免癌细胞通过血行转移，而用药“沿途”消灭癌细胞。3、种植转移：还有一种转移比较少，就是种植转移。癌细胞如果从肿瘤表面脱落，“掉”在胸腔、腹腔和脑脊髓腔等处，就会“生根发芽”。发生地一般在这些空腔的下部，如肋膈角、直肠膀胱窝、颅底等处。241.4人类对癌本质的认识（1）早期对癌的认识1775年，P.Pott发现童年曾做过清扫烟囱工作的男人中阴囊癌的发生率特别高。19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡20世纪初，常受X射线照射的人容易患白血病和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔刷毛而易患舌癌。外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等。25（2）寻找致癌因子20世纪初，日本的山际克三郎在实验中首次重现了兔耳皮肤癌。20世纪30年代，发现煤焦油中3-甲基胆蒽和二甲苯丙蒽是致癌物质。20世纪30年代，美国的H.Muller发现X射线使果蝇发生基因突变。20世纪50年代，致癌因子使基因突变从而致癌。26（3）病毒致癌论19世纪末，癌症是一种由细菌或病毒等微生物引发的传染性疾病。1910年，P.Rous发现Rous肉瘤病毒（RSV），确立了病毒致癌的观点。1970年，Martin从RSV中分离出病毒癌基因src。27H.Varmus和J.M.Bishop的实验含src的RSV无src的RSV鸡感染肉瘤病毒带有src去除src感染鸡检查RSV鸡的细胞里面含有src28（4）癌基因激活致癌论1976年，H.Varmus和J.M.Bishop发现原癌基因，也称细胞癌基因。原癌基因的活化在癌变过程中起中心作用。1979年罗伯特.温伯格的实验大多数细胞的原癌基因处于休眠状态，细胞不增殖。逆转录酶病毒和化学致癌物及射线通过激活原癌基因而使细胞无限增殖，形成癌症。29（5）抑癌基因理论1969年，H.Harris发现抑癌现象。1986年，美国Dryla发现第一个抑癌基因——Rb基因抑癌基因的失活也是致癌的重要原因30癌是原癌基因激活和抑癌基因失活综合作用的结果。人类癌症的主要风险因素是环境因素，而与此相关的代谢酶等修饰基因的遗传多态，决定了个体对这些因素的肿瘤易感性。癌的本质31癌症会传染？从5大洲收集的40只患传染性性病肿瘤的狗的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞并非出自狗自身的细胞，而是源自共同的亲本细胞。可能来自于几百甚至上千年前亚洲的驯养犬。ClonalOriginandEvolutionofaTransmissibleCancer,Cell,2006,126,477-487.32对癌症治疗现状的反思“中国健康调查报告”，T.ColinCampbell&ThomasM.CampbellII著，张宇辉译，吉林文史出版社，2006膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水果、蔬菜和整谷粒等。33第二节致癌因素及其致癌机制2.1致癌因素化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、植物毒素、金属致癌物等物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、热辐射、慢性刺激与炎症等生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒）和致瘤性RNA病毒（人类T细胞白血病病毒）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。各器官患癌症的原因肺癌：排在首位，吸烟和环境污染乳腺癌：高脂高热食物、精神压力大、晚婚晚育等胃癌：第4位，盐、盐腌食物、红辣椒、加工肉类、烟熏和烧烤食物等，胃黏膜的改变以及萎缩性胃炎肝癌：第6位，乙肝病毒、黄曲霉毒素、长期饮酒等食管癌：第8位，吃烫的食物、吸烟、肥胖、食用加工肉类、胃酸反流等。35大肠癌：第3位，红肉、大量饮酒（仅指男性）、高温油炸食物、常忍便意、炎症性肠病等膀胱癌：第10位，饮用水中的砷，常憋小便等胰腺癌：第13位，癌症中“富贵病”的代表，肥胖和糖尿病都会导致该病发生。淋巴和造血系统的癌症：与肝癌并列第6位，环境污染、病毒感染以及肥胖等肾癌：第5位，身体肥胖度、饮用水中的砷含量以及吸烟等宫颈和卵巢癌：女性第2位和第7位，熬夜导致内分泌紊乱、过早开始性生活等。36全球每年600万人死于吸烟美国癌症学会报告称，全球每年约有600万人因吸烟引起的癌症、心脏病等疾病死亡，占全年死亡人数的十分之一。2020年将上升到700万人，到2030年更将增至800万人。烟民的平均寿命要比不吸烟者短15年，每年有20万人因被动吸烟死亡。中国等发展中国家的吸烟人口逐年上升。37酗酒增加多种癌症患病几率加拿大麦吉尔大学医学院流行病学家和癌症研究人员进行的一项调查显示大量饮用啤酒和烈性酒的人患食道癌的几率比普通人高7倍，患肝癌的几率是一般人的9倍，患结肠癌的几率增加80%，患肺癌几率增加50%。CancerDetectionandPrevention,2009,32,352-36238多吃粗粮不易患乳腺癌瑞典电视台7月22日报道瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员对6.1万名成年女性的健康状况展开了17年的追踪研究，并对她们进行了饮食习惯问卷调查。结果发现，约3000名乳腺癌患者喜食大米等细粮，与喜食粗粮的女性相比，她们患乳腺癌的风险要高出44%。世卫组织专家将人工日光浴致癌风险提为最高等级世卫组织下属机构——国际癌症研究机构2009年7月29日宣布，日光浴床等人工日光浴与烟草和乙肝病毒一样，“对人类致癌”。（英国《柳叶刀肿瘤》杂志网络版）30岁前接受人工日光浴照射，会使人们罹患恶性皮肤癌——皮肤黑色素瘤的风险提高75%。人工日光浴与眼黑色素瘤之间存