S-1治疗胃癌新进展

S-1术后辅助化疗新进展东西方胃癌生物学行为显著差异亚裔n=4446白种人n=15870p远端胃癌比例92%68%0.001平均淋巴结检出数目(个)14.910.90.001中位生存(月)36230.001远端胃癌(月)38240.001近端胃癌(月)22210.02I-III期亚裔显著好于白种人0.001IV期无显著差异0.14A.Artinyan,etal.ASCO,2008,abstr45401988-2004年,美国,局限性手术后胃癌回顾性病例对照研究:亚裔vs白种人术后辅助化疗辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定病例:23trials，4919pts方法:术后辅助化疗组:2441术后观察组(单纯手术):2478分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化疗组更优(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)复发率:化疗组复发率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%结论:胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期，减少复发率2008年辅助化疗Meta分析EuropeanJournalofSurgicalOncology(EJSO)2008.02.入选标准:ResectedStageIB-IVM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaASCO2009术后辅助放化疗INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例随机总生存率：INT0116Relapse辅助化疗-N-SAS-GC&ACTS-GC-•INT-0116研究保守手术(D0/1)术后化放疗(CRT)(5FU+LV)可以延长OS和DFS.可治愈性胃癌不能只行D0/1术。(NEJM2001)•MAGIC研究围手术期化疗(CTX)(ECF)可以延长OS和DFS.(NEJM2006)•日本的试验:D2术后的化疗–JCOG8801,JCOG9206-1,JCOG9206-2未能证实术后化疗的疗效(Lancet1999,JClinOncol2003,ASCO-GI2005)–NSAS-GC:一项小型的P3试验显示术后CTX(高剂量UFT)可以延长OS.(ASCO2005)日本的试验:背景日本临床肿瘤学组的策略浆膜阴性⇒JCOG8801**、JCOG9206-1*浆膜阳性⇒JCOG9206-2*JClinOncol2003、**Lancet1999胃癌的辅助化疗JCOG8801治疗计划MMC(1.4mg/m2)5-FU(166.7mg/m2)(前3周每周2次)口服UFT(300mg/m2)(连续口服18个月:总剂量165g/m2)观察手术(n=252)JCOG8801(浆膜阴性)TNakajima,etal:LANCET,1999*Lancet1999JCOG8801:结果…100050生存率(%)对照组治疗组Numberatrisk对照组28527926725224319814693治疗组28828227226524720415097012243648607284手术后时间(月)5年生存率(p=0.17)治疗组85.8%对照组82.9%*Lancet1999JCOG8801:结果5年生存率对照组-T194.9%治疗组-T192.0%5年生存率对照组-T2*76.9%治疗组-T2*83.0%*包括少数显微镜下T3期病人N-SAS-GC:目的•JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗可以轻度改善根治性手术后T2期患者的生存，特别是T2+N1-2者.•N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、T2+N1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.IVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIAT4IVH1、P1、CY1、M1IIIBIIIAIIT3IIIAIIIBT2IVIIIBIAT1N3N2N1N0淋巴结转移T分期N-SAS-GC胃癌随机单纯手术UFT(360mg/m2×16m)T2,N1-2,M0所需样本量=500主要研究终点：总生存期T.Kinoshitaetal：procASCO(#4021),2005N-SAS-GCUFT单纯手术手术后年数H.R.=0.46[0.23–0.89],p=0.0176(log-rank检验)4年OS:UFT,86.3%;单纯,73.6%0123456100806040200T.Kinoshitaetal：procASCO(#4021),2005总生存期生存比例N-SAS-GC:结论我们认为与其他使用UFT的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因.UFT的每日给药剂量高于其它既往试验.300-400mg/body→500-600mg/body(360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801试验)显示的生存获益人群上.ACTS-GC-S-1vs.单纯手术-II期和III期病人NEnglJMed357:1810-1820,2007.随机单纯手术S-1II,IIIA,IIIB期需要样本量=1000，实际入组1059例首要终点目标：总生存期次要终点目标：无复发生存期S-1安全性ACTS-GCS-1用于胃癌的辅助化疗研究T分期淋巴结转移N0N1N2N3T1IAIBIIIVT2IBIIIIIAIVT3IIIIIAIIIBIVT4IIIAIIIBIVIVH1、P1、CY1、M1IVIVIVIVSakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20Adjuvantchemothetapy:ACTS-GCTheEasternapproachN=529单纯手术治疗N=530随访3年50%AJCCStageII40%StageIII45%T3-4，90%N+012345050100总生存期(%)(年)HR=0.68[0.52-0.87]p=0.0024(分层log-rank检验)中位随访时间:3年3年OS-S-180.5%-单纯手术组70.1%ACTS-GC——总生存期S-1组死亡风险比单纯手术组低32%！012345050100无复发生存期(%)(年)HR=0.62[0.50-0.77]p0.0001(分层log-rank检验)3年RFS-S-172.2%-单纯手术60.1%ACTS-GC——无复发生存期S-1组复发风险比单纯手术组低38%！012345050100总生存期(%)(年)HR=0.59[0.36-0.99]p=0.042(log-rank检验)3年OS-S-190.7%-单纯手术82.1%ACTS-GC——II期总生存期012345050100总生存期(%)(年)HR=0.66[0.45-0.97]p=0.032(log-ranktest)3年OS-S-177.4%-单纯手术62.0%ACTS-GC——IIIa期总生存期012345050100总生存期(%)(年)HR=0.73[0.45-1.18]p=0.192(log-ranktest)3年OS-S-164.3%-单纯手术56.6%ACTS-GC——IIIb期总生存期在IIIB期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义不良事件(1)S-1(n=517)单纯手术(n=526)Grade3Grade4Grade3Grade4白细胞1.2%0%0.4%0%血色素1.2%0%0.6%0.2%血小板0.2%0%0.4%0%AST1.7%0%3.2%0.2%ALT1.2%0%3.0%0.2%总胆红素1.4%0.2%1.0%0.2%肌酐0%0%0.2%0.2%*NCI-CTC(Ver.2.0)S-1(n=517)单纯手术(n=526)Grade3Grade4Grade3Grade4口腔炎0.2%0%0%0%厌食5.8%0.2%1.5%0.6%恶心3.7%-1.1%-呕吐1.2%0%1.3%0.6%腹泻3.1%0%0.2%0%皮疹1.0%0%0.4%0%疲乏0.6%0%0.6%0%*NCI-CTC(Ver.2.0)手足综合征(S-1组)Grade1/2:1.4%,Grade3/4:0%不良事件(2)SiteS-1(n=529)单纯手术(n=530)复发患者数目133(25.1%)188(35.5%)局部7(1.3%)15(2.8%)淋巴结27(5.1%)46(8.7%)腹膜59(11.2%)84(15.8%)血行转移54(10.2%)60(11.3%)ACTS-GC——复发部位•66%患者(包括减量、停药、变更方案患者)可持续治疗1年，S-1依从性良好JCOG：S-1AdjuvantTherapy•94%胃癌患者行D2根治术•78%患者完成6个月S-1单药化疗(80mg/m2/dx4周,休息2周)，66%完成1年化疗•胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。•S-1单药与欧洲MAGIC(ECF)和美国INT-0116(5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)•Endtheargumentthat“bettersurgery”negatesabenefitofadjuvanttherapy•S-1对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳疗效的趋向.•S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发.ACTS-GC:结论结论:胃癌患者使用S-1进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。对D2根治术后的II/III期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。•今后需要解决的问题•放疗的作用？•单药vs联合用药哪一个更好？•增加靶向治疗药物是否会更好？S-1vsCapecitabineinGC辅助一线联合靶向CapecitabineARTISTCLASSICareongoingREAL-2ML17032EXTRAandmoreongoingS-1ACTS-GCSPIRITSFLAGSNA韩国III期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验:安全性分析Lee,etal.ASCOGI2009XP:希罗达2000mg/m2/dayd1-14顺铂60mg/m2d1q3w最多6疗程D2根治胃癌•主要终点:3年无病生存率•次要终点:总生存,毒性,生物标记分析•458例患者随机化随机化XP:2疗程希罗达1625mg/m2/day+放疗45Gy5周XP:2疗程Lee,etal.ASCOGI2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)贫血,%0.40.2中性粒细胞减少,%2.01.1中性粒细胞减少性发热,%0.40.3血小板减少,%0.30.2韩国III期试验(ARTIST):3/4度临床不良事件韩国III期试验(ARTIST):3/4度临床不良事件Lee,etal.ASCOGI2009不良事件XP(n=228)XP+放疗(n=230)恶心,%2.52.5腹泻,%0.50.2便秘,%0.30.2胃炎,%0.30.4手足综合症(2/3度),%4.53.1韩国III期试验(ARTIST):结论胃癌术后XP化疗可以耐受；在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；大部分患者完成了计划的术后治疗；无病生存结果将在2011年公布；Lee,etal.ASCOGI2009术后辅助化疗•目前术后辅助化疗尚未达成共识•适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）•国内推荐方案：–ECF（ECX/EOX/EOF？)–氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/