微生物与药物变质

第二篇微生物与制药第六章微生物与药物变质第七章微生物药物生产中的应用第八章药物制剂的微生物学检查第六章微生物与药物变质药物制剂在生产、运输和贮存过程中很容易受到微生物的污染。一方面可能促使药物变质，影响药品的质量，甚至失去疗效；另一方面对病人可引起不良反应，或引起感染，甚至危及生命。欣弗事件Q1哪些药物制剂容易被微生物污染？Q2哪些环节会造成药物的微生物污染，导致药物变质？Q3怎么判断药物被微生物污染了？Q4如何防止微生物污染药物制剂？第一节药物中微生物污染的来源药物原材料制药用水空气操作人员包装物、制药设备及厂房建筑一.药物原材料•动物来源•植物来源•人工合成一方面要选用微生物含量较少的原材料。另一方面对原材料要进行消毒和灭菌。二.制药用水用途作为药品的一个成分；物品的洗涤；中药材的炮制；制剂的配方以及生产过程的冷却等。种类天然水、自来水、软化水、去离子水以及蒸馏水。用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测，使用符合卫生标准的水，防止水中微生物污染药物。水的消毒可以采用化学消毒剂（如次氯酸钠或氯气）、过滤或紫外线等方法，水的消毒除了水以外还应包括供水系统（贮水池、设备和管道等）的消毒。三.空气生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度、温度、湿度以及人员在室内的活动情况有关，如人员频繁的走动、清扫、搬动原材料及机器的震动都可使飞沫、尘埃、原材料粉尘悬浮于空气中，成为空气中微生物附着的载体，从而增加空气的含菌量。药物制剂生产环境的空气应要求洁净，特别是生产注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中微生物的含量，必须非常低，要求每立方米空气中不得超过10个细菌，即所谓的“无菌操作区”。减少空气中微生物数量的方法采用保持室内清洁、控制人员的活动、操作动作轻微等措施，除此对要求较高的场所，还可以采用过滤、甲醛蒸汽熏蒸和紫外线照射等方法空气进行消毒。中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准净度级别尘埃最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌个/立方米沉降菌个/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15四.操作人员在药物制剂生产过程中，要求操作人员清洗和消毒双手、穿上专用工作衣、戴上工作帽严格按操作规程操作，另外要求操作者必须是健康无菌者。在无菌间超净工作台进行接种操作五.包装物、制药设备及厂房建筑药品包装是产品出厂前的最后一道工序，包装物一方面是包裹药物，另一方面是防止外界微生物进入药物中。包装物应严格按照药物制剂本身的要求，进行清洗、消毒和灭菌，如果处理不当，可能使含菌不多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生物的污染；污染的程度与包装物本身的成分和贮藏条件有关。用于药物制剂生产的设备（如粉碎机、药筛、压片机、制丸机、灌装机等）和容器表面可能有微生物滞留或滋生。药物制剂接触了这些设备工具、容器上的微生物就会被污染。因此，对于生产设备工具及容器的要求是易于拆卸、结构简单，便于清洁和消毒，生产前后要清洗和消毒。药物生产部门所有的建筑，包括厂房、车间、库房、实验室等都必须清洁和整齐。建筑无表面不透水，平坦均匀，没有裂缝，便于清洗。第二节微生物引起的药物变质一.药物中微生物的限定标准规定灭菌药物这是一类规定用无菌法制备或制备后经灭菌处理的不含活的微生物的药物。非规定灭菌药物这类药物中允许含有不同种类和数量的活的微生物，但药物中的微生物种类和数量必须限制在一定的范围内。P183药物是否被微生物污染?规定灭菌药物中发现有活的微生物存在.非规定灭菌药物中发现有活的微生物存在.药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在.药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在.药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在.二.微生物污染药物的认定根据药物的不同类型，如出现下列情况之一，即可认定药物已被微生物污染。1.规定灭菌药物（如注射剂、输液剂、眼科手术制剂及其他无菌制剂）中发现有活的微生物存在；2.非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量。3.药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在。4.药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在。三.药物被微生物污染后理化性质的改变物理性质的改变药物的物理性状包括外观、颜色、气味、硬度、黏度和澄清度。化学性质的改变微生物污染药物后，通过微生物对药物化学成分的降解作用引起药物化学性质的改变，微生物的降解能力具有多样性。药物的有效成分常常由于微生物的降解作用而遭到破坏，从而导致药物的治疗效果降低甚至失效。四.变质药物的危害药物报废，造成经济损失药物理化性质改变，引起药物失效有毒代谢产物，引起不良反应病源性微生物，引起药源性疾病案例12004年11月23日，75岁老太高秀云到第二医院扩充血管。12月2日，第二医院在诊疗过程中给高秀云输入奥迪金（存有絮状物的液体）后病情加重，出现抽搐，体温突然升高等反应，导致失语等。药物奥迪金致使老人陷入亚植物状态。案例2某患者因反复腹痛3个月到某基层医院就诊。接诊医生经询问病史、体格检查、大便常规检查后，诊断为肠道蛔虫症，给予某药厂生产的左旋咪唑片150毫克口服（睡前）。患者服药后第二天早晨出现头晕目眩、步如腾云、胡言乱语等精神症状，家人以为他睡眠不足，劝他再睡一会儿。睡至中午，患者上述症状仍未见好转，并出现神志模糊的精神症状，家人急送其到医院求诊。医生诊断为急性脱髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收入院治疗1个月好转出院。出院半个月后，患者上述症状再发，并出现视力、记忆力、计算能力、思维能力明显下降等症状。家人即向当地医疗事故鉴定委员会申请医疗事故鉴定。医疗事故鉴定委员会鉴定后认为，患者此病确由口服左旋咪唑所致，二者之间存在因果关系，患者被评定为伤残四级。患者家人即将某基层医院告上法院，要求赔偿患者看病花费的人民币73235.67元。五.影响药物变质的因素1.污染药物的微生物数量规定灭菌药物对于规定灭菌的药物制剂如注射剂、输液剂必须保证绝对不含任何微生物，并且不能含有热原质，否则注入机体内将会发生严重后果。非规定灭菌药物只要控制微生物的数量在规定允许的范围内，并保证没有致病微生物存在，一般不会引起药物变质。若污染药物的微生物超过了规定的范围，数量较大，甚至有致病菌存在，药物质量将受到严重影响，而使药物变质失效。2.药物本身营养因素许多药物配方中常含有微生物生长所需要的碳源、氮源和无机盐等营养物质，微生物污染药物后，能利用其营养进行生长繁殖，引起药物变质。药物的含水量药物中的水分为微生物的生长提供了条件，因此各种药物尽量减少含水量，保持干燥，或在药物中加入盐或糖造成一种生理上的干燥，减少微生物可利用的水量。药物中加入防腐剂或抗菌剂药物中加入防腐剂或抗菌剂可有效地抑制微生物的生长，减少药物中微生物的污染数量。3.环境因素pH值过酸或过碱都不利于微生物的生长繁殖。温度、湿度药物的贮存一般应在低温干燥的条件中为宜。包装设计使用单剂量包装或小包装可有效地避免或减少微生物对药物的污染，但成本较高，导致价格上涨，并且操作烦琐。第三节防止微生物污染药物的措施GMP英文简称goodmanufacturingpractice《药品生产质量管理规范》目的是严格控制药品的制作过程，以保证药品的质量。GMP的定义GMP是《药品生产质量管理规范》英文名GoodManufacturingpractices的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，GMP的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。一.加强药物生产的技术管理药物生产的环境应符合卫生要求控制原材料的质量严格的生产过程管理合理的包装设计和贮存二.加强卫生管理措施提高对药品卫生质量的认识建立健全各项卫生制度加强卫生监督和产品检验3.使用合适的防腐剂与抑菌剂一种理想的防腐剂或抑菌剂应具备以下几个条件:对进入药物制剂的各种微生物有良好的抗菌作用对机体没有毒性及刺激性不受药物配方成分的影响在药物的生产过程中和有效期内有足够的稳定性，不会发生变化。常用于口服或外用药物的防腐剂种类：对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、苯甲酸、苯甲酸钠、乙醇、季铵盐类、山梨酸等。常用于无菌制剂中的防腐剂：有苯酚、甲酚、三氯叔丁醇，硝酸苯汞，硫柳汞、苯甲醇等。