2013-儿科抗菌药物应用指南

儿童社区获得性肺炎抗菌药物治疗2013年抗菌药物指南12FightPneumonia,SaveaChild.November12th.对抗肺炎，救一个孩子主要内容概述抗病原微生物治疗特异性预防31.概述452010的儿童死亡的全球性的原因PneumoniaPretermbirthcomplications14%Intrapartum-relatedcomplications9%Sepsisormeningitis5%Otherneonataldisorders2%Congenitalabormalities4%Tetanus1%diarrhoea10%1%Injury5%Mealsles1%Malaria7%AIDS2%Meningitis2%Otherdisorders18%14%4%Pneumonia-thenumber1killerofyoungchildren!肺炎为儿童疾病的第一杀手LiuL,JohnsonHL,CousensS,etal.Lancet,2012,379(9832):2151-2161.PNEUMONIA:WHOSUFFERS,WHODIES?全世界75%的肺炎病人分布在以下15个国家，其中中国有18000000病人被肺炎折磨India44millionChina18millionNigeria7millionPakistan7millionBangladesh6millionIndonesia6millionBrazil4millionEthiopia4millionCongo,DemocraticRepublicofthe3millionPhilippines3millionAfghanistan2millionEgypt2millionMexico2millionSudan2millionVietNam2millionTotal113millionNOTE:Country-levelestimatesdonotadduptothetotalduetorounding.78社区获得性肺炎（communityacquiredpneumonia,CAP）：是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺炎，包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的肺炎；92.抗菌药物治疗10依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类酮内酯类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC主要参数AUC/MICYuyingChildren’sHospitalofWenzhouMedicalCollege57抗菌药物指征抗菌药物治疗应限于细菌性肺炎、MP和衣原体肺炎、真菌性肺炎等；单纯病毒性肺炎无使用抗菌药物指征；必须注意细菌、病毒、MP、衣原体等混合感染的可能性。12抗菌药物选择中的几个具体问题1.病原治疗还是经验治疗：无论发达国家或发展中国家，初始治疗均是经验性的，不能因等待病原学检测而延误治疗。2.经验选择抗菌药物的依据：个人经验、文献资料的经验总结，尤其是随机对照试验和系统综述中的经验推荐；选择依据是可能病原、严重度、病程、患儿年龄、之前抗菌药物使用情况、当地细菌耐药的流行病学资料和患儿肝、肾功能状况等；经验选择抗菌药物要考虑能覆盖CAP最常见病原菌。133.β内酰胺类和大环内酯类3个月以下儿童有沙眼衣原体肺炎可能，而5岁以上者MP肺炎、肺炎衣原体肺炎比率较高，故均可首选大环内酯类；对4月龄～5岁CAP，尤其重症患儿时，应考虑病原菌是对大环内酯类耐药SP，可首选大剂量阿莫西林或头孢菌素。14KoganR,MartinezMA,RubilarL,etal.PediatrPulmonol,2003,35:91-98.4.《抗菌药物临床应用指导原则》和《中华人民共和国药典》氨基糖苷类抗菌药物有明显耳、肾毒性，儿童CAP者应尽量避免使用；喹诺酮类抗菌药对骨骼发育可能产生不良影响，应避免用于18岁以下的未成年人；四环素类抗菌药物引起牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下患儿；﹤6个月CAP儿童，阿奇霉素疗效和安全性尚未确立，应慎用。15中华人民共和国卫生部.抗菌药物临床应用指导原则.2004-08-19.国家药典委员会.中华人民共和国药典：临床用药须知.2010版.2010,729-731.5.青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSSP）尤其青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）对治疗结局究竟有无影响？多数研究认为只要使用适当剂量的青霉素或阿莫西林依然有效;2008年美国临床和实验室标准化委员会(CLSI)修订了耐药青霉素折点判定标准，口服青霉素沿用原先标准，即S≤0.06mg/L，I0.12～1mg/L，耐药R≥2mg/L；而对胃肠道外使用青霉素的折点标准：非脑膜炎标本（呼吸道，血流)来源菌株S≤2mg/L，I4mg/L，R≥8mg/L。16WeinsteinMP,KlugmanKPandJonesRN.ClinInfectDis,2009,48:1596-1600.抗菌药物的选择初始治疗均是经验性选择抗菌药物，有效和安全首要原则。轻度CAP可在门诊治疗，可以口服抗菌药物治疗，不强调抗菌药物联合使用，过多考虑病原菌耐药是不必要的。17年龄抗菌药物选择1～3月龄首选大环内酯类4月龄～5岁首选口服阿莫西林，也可以选择阿莫西林/克拉维酸（7﹕1剂型）、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等；怀疑早期SA肺炎，应优先考虑口服头孢地尼；我国肺链对大环内酯类抗菌药物耐药突出，阿奇霉素作为替代选择。＞5岁～青少年首选大环内酯类口服，8岁以上儿童也可以口服多西环素。若起病急、伴脓痰，应疑及肺链感染所致，可联合阿莫西林口服。重度CAP应该住院治疗，初始经验多选择静脉途径给药，要考虑选择的抗菌药物能够覆盖肺链、流感嗜血、卡他和SA，还要考虑MP和CP的可能和病原菌耐药状况。阿莫西林/克拉维酸（5﹕1）或氨苄西林/舒巴坦（2﹕1）或阿莫西林/舒巴坦（2﹕1）；头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟；怀疑SA肺炎，选择苯唑西林或氯唑西林，万古霉素不作首选；考虑合并有MP或CP肺炎，可以联合使用大环内酯类+头孢曲松/头孢噻肟。18目标治疗SP：PSSP首选青霉素或阿莫西林，PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林，PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟，备选万古霉素或利奈唑胺；流感、卡他：首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，备选第2～3代头孢菌素或新一代大环内酯类；葡萄球菌：MSSA、凝固酶阴MSCNS首选苯唑西林或氯唑西林、第1～2代头孢菌素，备选万古霉素；MRSA、MRCNS首选万古霉素，备选利奈唑胺，严重感染可联合用利福平；19ForrestGN,TamuraK.ClinMicrobiolRev,2010,23:14-34.LiuC,BayerA,CosgroveSE,etal.ClinInfectDis,2011,52:e18-55.肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等）：不产ESBLs菌应依据药敏选药，首选第3代或第4代头孢菌素或哌拉西林等广谱青霉素，备选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦；产ESBLs菌轻中度感染首选替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦，重症感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时选用厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。产头孢菌素酶者可首选头孢吡肟，备选亚胺培南、美罗培南；20A群链球菌：首选大剂量青霉素、阿莫西林、氨苄西林，备选头孢曲松、头孢噻肟。MP、衣原体、百日咳杆菌：首选大环内酯类，8岁以上可选择多西环素。嗜肺军团菌：首选大环内酯类，可联用利福平。21MulhollandS,GavranichJB,GilliesMB,etal.CochraneDatabaseSystRev,2012(9):CD004875.抗菌药物剂量、用药途径CAP患儿口服抗菌药物是有效而安全的；对重症肺炎或因呕吐等致口服难以吸收者，可考虑胃肠道外抗菌药物疗法；要注意抗菌药物血清浓度和感染组织部位浓度；药物的药效学：除头孢曲松半衰期达6～9h可以每日1次用药外，其余β内酰胺类抗菌药物的半衰期均仅1～2h，必须每6～8h用药1次。22NixDE.InfectDisClinNorthAm,1998,12:631-646.ZhanelGG.CurrInfectDisRep,2001,3:29-34.2324较旧版指南新增：阿莫西林+舒巴坦:（规格：2:1注射剂）按阿莫西林计算30mg/(kg·次)，q6～8h肌肉注射或静脉滴注；头孢拉定：6.25～12.50mg/(kg·次)，q6h口服；头孢呋辛：10～15mg/(kg·次)，q12h口服；利奈唑胺：10mg/(kg·次)，q8h口服或静脉滴注；厄他培南：15mg/(kg·次)，q12h静脉滴注。25依据药物说明书及药典，对头孢地尼、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、罗红霉素、克拉霉素、万古霉素、利福平、氨曲南、亚胺培南、帕尼培南、甲硝唑等每次剂量和/或给药间隔做了调整。26抗菌药物疗程一般用至热退且平稳、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后3～5d；病原微生物不同、病情轻重不等、存在菌血症与否等因素均影响CAP疗程；一般SP肺炎疗程7～10d，流感嗜血肺炎、MSSA肺炎14d左右，而MRSA肺炎疗程宜延长至21～28d，革兰阴性肠杆菌肺炎疗程14～21d，MP肺炎、CP肺炎疗程平均10～14d，个别严重者可适当延长，嗜肺军团菌肺炎21～28d。27KorppiM.PaediatrDrugs,2003,5:821-832.TiceAD,RehmSJ,DalovisioJR,etal.ClinInfectDis,2004,38:1651-1672.抗菌药物疗效评估初始治疗48h后应作病情和疗效评估，重点观察体温的下降，全身症状包括烦躁、气促等症状是否改善；初始治疗72h症状无改善或一度改善又恶化，应再次进行临床或实验室评估；确诊肺炎而初始治疗无效者可能是初选抗菌药物未能覆盖致病菌或抗菌药物浓度处于有效浓度之下或细菌耐药；28也要考虑特殊病原体感染的可能性，如真菌、某些特殊病毒、卡氏肺孢子菌等；患儿存在免疫功能低下或免疫缺陷可能，还要警惕有无并发症或医源性感染灶存在；要审慎调整抗菌药物，强调因人而异，有条件者应做抗菌药物血浓度测定并重复病原学检查。29MenendezR,TorresA.Chest,2007,132:1348-1355.抗菌药物序贯疗法在感染初期阶段经胃肠道外（主要是静脉途径）给予2～3d抗菌药物，待临床感染征象明显改善且基本稳定后及时改为口服抗菌药物；同种抗菌药物或抗菌谱相仿抗菌药物之间用药途径和剂型的及时转换。30ZaoutisT,LocalioAR,LeckermanK,etal.Pediatrics,2009,123:636-642.3.特异性预防31呼吸道合胞病毒单克隆抗体是抗RSV的人源单克隆IgG抗体，可以特异性抑制呼吸道合胞病毒F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇，阻止病毒融入细胞和胞体的形成；美国儿科学会（AAP）推荐对高危婴幼儿可给予Palivizuma（西那吉斯冻晶）预防治疗，剂量为15mg/（kg·次），每月1次肌注，连用5个月，多始于每年11、12月份。32BlankenMO,RoversMM,MolenaarJM,etal.NEnglJMed,2013,368:1791-1799.CommitteeonInfectiousDiseases.Pediatrics,2009,124:1694-1701.Carbonell-EstranyX,SimoesEA,DaganR,etal.Pedia