2013.10.10AMH的临床应用1

抗缪勒氏管激素（AMH）生理基础及临床应用目录AMH生理基础AMH临床应用AMH的参考范围生理基础•抗缪勒氏管激素（AMH/MIS）是转化生长因子β超家族的成员之一，由ProfessAlfredJost于1947年首先发现。•AMH由两个相同的70kb亚基，通过二硫键连接组成的二聚糖蛋白，相对分子质量为140×10³；生理基础•在男性，最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中：抑制缪勒氏管发育。•在女性，最初表达在36周胎儿的卵巢中。生理基础始基卵泡小窦前卵泡大窦前卵泡2-7mm窦卵泡8-12mm窦卵泡排卵前卵泡初级募集选择生长FrankJ.Broekmans,TrendsinEndocrinologyandMetabolism,2008抑制原始卵泡启动抑制窦卵泡FSH依赖性的增长防止卵泡池过快耗竭主要临床应用领域•卵巢储备功能•相关疾病辅助诊断•辅助生殖技术（ART）AMH与卵巢储备Fanchinetal.HumanReprod,2003,18:323AMH与卵巢储备不同指标与年龄相关性分析MitchellP.Rosen,etal.AmericanSocietyforReproductiveMedicine,FertilSteril.2012抑制素BE2FSHAFCAMH和AFC随年龄增长显著下降。AMH与卵巢储备正常生育女性不同时间卵巢储备检测指标的比较（T1:39.6岁，T2：43.6，4年后随访，n=80）AMH是评估年龄相关生育能力下降的最佳内分泌指标。(FertilSteril2005;83:979–87.©2005byAmericanSocietyforReproductiveMedicine.)AMH与卵巢储备正常月经周期FSH和AMH水平LaMarcaetal.HumanReprod,12:2006AMH与卵巢储备•AMH水平在不同的周期保持稳定。ICC=组内相关系数ICC0.80表示具有重复性。Fanchinetal.,HumReprod,2005AMH与卵巢储备H.W.R.Lietal.Contraception83(2011),582–585避孕药使用前后AMH浓度比较无显著性差异(p0.05)避孕药使用前后AMH浓度的变化AMH评估卵巢储备功能的优势•AMH可更早更准确反映年龄相关卵巢储备功能的下降。•AMH水平周期内与周期之间变化不明显•可在周期任何时间抽血检查•不受激素避孕药影响，便于临床使用。AMH与绝经的预测vanDisseldorpJ.JClinEndocrinolMetab,2008vanDisseldorpJ等提出：AMH0.086ng/ml作为预测绝经的界值年龄（岁）AMH（ng/ml）血清AMH与育龄女性年龄关系AMH与绝经的预测•20-50岁正常生育期妇女AMH浓度10年随访（1051例）Tehrani,FR,etal.JClinEndocrinolMetab.2013age={[-ln(0.5)]0.060388}+exp(3.18019+0.1608897AMH+0.016068age)277例出现绝经，平均绝经年龄50岁（30-58）实际绝经年龄与模型预测相差0.5（±2.5）年左右模型预测可信度为92%。AMH与绝经的预测•20-50岁正常生育期妇女AMH浓度10年随访（1051例）Tehrani,FR,etal.JClinEndocrinolMetab.2013AMH与相关疾病•卵巢功能早衰（POF)•多囊卵巢综合征（PCOS）•卵巢颗粒细胞瘤•性别发育异常AMH与卵巢功能早衰（POF)绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH最低检测浓度(0.023ng/ml)不同年龄正常组和POF组的AMH水平比较Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786–792年龄年龄AMH（ng/ml）AMH与卵巢功能早衰（POF)112名POF患者的AMH与FSH水平11%POF患者的FSH水平并没有超过40IU/L诊断界值Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):786–792绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)LaMarcaetal.HumReprod,2009PCOS患者血清AMH水平高于正常组水平2-3倍PCOS患者血清AMH与正常水平比较体外培养颗粒细胞AMH分泌水平比较PellattL,etal.JClinEndocrinolMetab2007PCOS75times正常对照AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)•机制一：PCOS患者生长卵泡尤其是窦卵泡数量增加•机制二：PCOS颗粒细胞过度分泌AMH：体外培养PCOS颗粒细胞发现AMH分泌显著高于对照组。。PCOS卵巢AMH过度分泌机制AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)•PCOS的诊断标准(ES-HRE/ASRM:2003)(1)偶发排卵和(或)无排卵(2)高雄激素血症(排除其他可能病因,如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、Cushing综合征等)。(3)卵巢多囊性改变(PCO)（1）超声下窦卵泡计数困难，受主观因素影响大（2）关于卵巢多囊性改变诊断标准学术上仍存在争议（3）青春期女性无性生活史无法进行阴道B超检查，且肛门B超分辨率低ChangWYetal.FertilSteril83:1717–1723AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)•血清AMH水平取代超声下小窦状卵泡数量作为PCOS的诊断标准（鹿特丹标准）之一。Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,2006,9:941-945特异性敏感度AMH诊断PCOS的ROC曲线AMH的ROC曲线下面积达0.851，诊断效能良好。以AMH60pmol/L为诊断界值时，诊断的敏感度和特异度分别为92%和67%。AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)女性卵巢颗粒细胞瘤患者AMH水平Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)卵巢颗粒细胞瘤患者治疗的监测Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958AMH与辅助生殖技术(ART)•预测卵巢反应性•卵巢刺激方案和FSH剂量个体化AMH预测卵巢反应性各指标对卵巢低反应的预测价值Riggs,Retal.FertilityandSterility,2011AMH低反应Cut-off（ng/ml）1.5Sensitivity0.86specificity0.78AMH预测卵巢反应性各指标对卵巢低反应的预测价值AMHAFCAgeFSH/LHbFSH叶云等，中山大学学报，2010AMH预测卵巢反应性各指标对卵巢过度刺激的预测价值LeeTH,etal.HumReprod,2008AMH预测卵巢反应性各指标对卵巢过度刺激的预测价值AMHAFCFSH/LHbFSHbLH叶云等，中山大学学报，2010AMH预测卵巢反应性Kwee.AMHforthepredictionofovarianreserve.FertilSteril2008.•基础AMH和卵泡数呈线性回归关系:•Y=7.06+2.48bAMH•意味着AMH每上升1ng/ml会增加2.5个卵泡(95%CI,1.9–3.1;)AMH和窦卵泡数相关性AMH预测患者进行ART可能性Weghoferetal.HumanReproduction,2011128例低浓度AMH（0.4ng/ml）患者行IVF结局卵巢刺激方案和FSH剂量个体化AMH范围1-5pmol/L5-15pmol/L15pmol/LProtocol1激动剂+375IU激动剂+225IU激动剂+150IU取消率25.7%2.3%2.7%临床妊娠率8.1%23.2%31.8OHSS02%13.9%Protocol2拮抗剂+300IU激动剂+225/300IU拮抗剂+150IU取消率8.2%0%2.9%临床妊娠率14.7%32.9%61.7OHSS0%2%0%Nelsonetal.HumanReproduction,2009卵巢刺激方案和FSH剂量个体化•高AMH---卵巢过度刺激风险，小剂量FSH•低AMH---卵巢低反应，高剂量FSHNelsonetal.HumanReproduction,2009通过AMH在辅助生殖技术（ART）中的预测作用可对患者进行正确评估，制定理想的个体化治疗方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低并发症危险因素。AMH的参考范围ReproductiveBioMedicineOnline(2010)21,463–469277名健康女性的AMH水平月经正常且未行任何卵巢手术，无已知内分泌疾病，尤其无高雄激素血症、多毛症者纳入研究。AMH的参考范围样本样本数量中值年龄中值浓度（ng/mL）参考值范围（5.0-95.0%）（ng/mL）女性：20-40周岁4736周岁3.580.24-11.78女性：41-50周岁3545周岁0.24低于检测限-1.22女性：＞51周岁4557周岁低于检测限低于检测限-0.36男性：20-60周岁7550周岁4.571.45-18.77男性：＞60周岁3065周岁3.150.34-9.38康润科技迈康准TMAMH试剂盒检测范围AMH参考范围的使用•AMH的参考范围反应的是卵巢储备功能的状况，研究对象是各年龄段月经正常的女性，并且排除PCOS的患者。•AMH水平高于一般水平的2-3倍时，可结合无排卵或高雄激素症状，用于PCOS的诊断；•AMH水平过低的患者，慎重考虑进行IVF。•结合AMH水平，制定卵巢刺激方案，提高妊娠率，避免OHSS的发生。总结•AMH是评估卵巢储备功能的良好指标；•AMH可预测绝经年龄；•AMH为PCOS的诊断提供新的选择；•AMH对卵巢早衰，卵巢颗粒细胞瘤，儿童性别发育异常的诊断有重要的意义。•AMH在ART前能准确的预测卵巢反应，制定个体化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并发症风险。目前国内参考值（北大三院）•多囊卵巢综合症，卵巢过度刺激综合症，颗粒细胞瘤：7ng/ml•正常：2-7ng/ml•卵巢功能低下：0.7-2ng/ml•绝经范围：0.086ng/ml谢谢！