EMEA有关非专利药品审评的法规要求

EMEA有关非专利药品审评的法规要求EMEA有关非专利药品批准的技术要求HannoBinder质量管理负责人2研讨内容•第I部分：非专利药品的质量•第II部分：欧盟有关质量方面的资料要求•第III部分：山德士公司实施的工艺制定•第IV部分：质量标准的制定•第V部分：欧盟有关临床研究的法规要求第I部分——非专利药品的质量S.Alonso,H.Binder2006年10月4目标使用与原创药品具有相同质量和有效性的药品治疗病理学明确的患者5无差异GMP要求产品安全性差异药物开发临床试验相比于原创药品的差异6生产工艺同所有其它药品一样，通过下列措施确保生产工艺：·充分的工艺研究和放大·注册及每日生产工艺记录·保持生产工艺在验证状态·生产操作质量符合GMP规范此外·合格的设备安装（IQ、OQ、PQ）·适宜的生产环境（区域分级、微生物学质量...）·受控的辅助设施（水、汽、气、维护...）GMPGMP要求7•临床试验按相同的法规要求进行临床试验（经典的非专利药品进行生物等效性研究）•药物监测按相同的法规要求进行批准后的药物监察ADE/ADR产品安全性8•大量投资支持基础性开发•临床试验耗资巨大•注册流程耗时长•某些情况下需要特殊的生产设备原创药品途径9•活性原料药的治疗活性已知且所要求的质量明确•产品安全性明确•植物制剂开发的可能性有限•注册流程较短•委托第三方生产的可能性更大非专利药品途径10非专利药品的质量保证生物等效性研究平行比较非专利药品与原创药品的生物利用度工艺性能监测确保批准后生产的药品质量始终与生物等效性研究所用批次相同药物监测上市产品的缺陷及疗效缺乏11质量监测活性原料药昀终剂型卫生主管当局卫生主管当局卫生主管当局生产商IDL,CEP,EDMFUS-DMF注册资料监察药物监测、投诉、稳定性考察上市产品12研讨内容•第I部分：非专利药品的质量•第II部分：欧盟有关质量方面的资料要求•第III部分：山德士公司实施的工艺制定•第IV部分：质量标准的制定•第V部分：欧盟有关临床研究的法规要求第II部分——药品质量方面的资料要求H.Binder2006年10月14NTA,卷2B,CTD-模块3质量：化学活性原料药和生物药品的化学-药学及生物学资料3.1模块3目录3.2资料的主要部分-3.2.S原料药-3.2.P制剂-3.2.A附件3.3地区信息3.4参考文献模块3附件-A-质量指导原则的参考文献一览表-B-生物技术指导原则的参考文献一览表15原料药一般信息-名称-结构式-一般特性生产-生产商-生产工艺及生产控制的描述-原材料的控制-关键步骤及中间体的控制-工艺验证和/或评估-生产工艺开发16原料药定性-结构确证及其它特性-杂质原料药的质量控制-质量标准-分析方法-分析方法的验证-批次分析-质量标准起草说明参比标准品或材料包装密封系统17原料药稳定性-稳定性综述及结论-批准后稳定性考察方案及稳定性考察承诺-稳定性数据18制剂制剂的性状及处方药学开发-制剂的处方·原料药·辅料-制剂·处方开发·超量·理化及生物学特性-生产工艺开发-包装密封系统-微生物学特性-相容性19制剂生产-生产商-批处方-生产工艺及工艺控制的描述-关键步骤及中间体的控制-工艺验证和/或评估辅料的控制-质量标准-分析方法-分析方法的验证-质量标准起草说明-人或动物源性辅料-新辅料20制剂制剂的控制-质量标准-分析方法-分析方法验证-批次分析-杂质定性-质量标准起草说明对照品或对照物包装密封系统21制剂稳定性-稳定性综述及结论-批准后稳定性考察方案及稳定性考察承诺-稳定性数据22研讨内容•第I部分：非专利药的质量•第II部分：欧盟有关质量方面的资料要求•第III部分：山德士公司实施的工艺制定•第IV部分：质量标准的制定•第V部分：欧盟有关临床研究的法规要求第III部分——山德士公司实施的工艺制定S.Alonso,H.Binder2006年10月24工艺制定——概述（FDF）●工艺制定（开发）●技术转移●工业化规模的工艺验证–定义及方法–验证策略–认证及校准●已验证工艺的监测●改动控制——保持遵守法规–改动控制程序–改动的法规评估25工艺制定（开发）应在开发阶段制定关键性参数欧盟NfG工艺验证第3.1章：(CPMP/QWP/848/96,EMEA/CVMP/598/99)要求药品生产商应从活性成分和主要辅料和生产工艺角度出发，在开发阶段内获得足够有关原料药特点及理化特性、药品处方方面的信息，以便在生产工艺中明确地制定出关键步骤。开发阶段得到的信息因此应用于确立并且评估可能需要加以考察而且有可能需要加以控制的关键性药物生产工艺参数，以确保批与批之间重复性。26工艺制定（开发）“关键性”的定义类似于欧盟-GMP指南，第II部分，术语：(EudraLex,Volume4,PartII,formerAnnex18)描述满足下列要求的工艺步骤、工艺条件、检验要求或其它有关参数或项目：¾必须控制在预先设定的标准之内¾确保FDF（API）满足其质量标准27工艺制定（开发）需要应对昀差条件昀差情形的定义FDA关于工艺验证总则的指导原则•“一系列含盖下列项目的条件¾工艺限度的上限与下限¾以及情形,包括在标准操作规程内与理想条件相比昀可能发生工艺或产品失败的情形。•此类条件不会导致产品或工艺失败”。28工艺制定（开发）开发阶段中试规模验证欧盟有关工艺验证的NfG通常认为在中试规模批次上进行完整的验证试验无实际价值。中试验证数据作为申报资料的支持性数据时具有实际价值，因为在资料申报时预计大规模生产验证尚未完成（同样适用于美国：可参见FDA有关口服固体剂型检查指南）。中试规模（欧盟NfG工艺验证）应相当于至少10%的生产规模批量。口服固体制剂可用100,000制剂单位替代，取较多者。29技术转移¾技术转移无固定的法规要求，但有组织的转移应有文件记录。¾山德士的技术转移理念用于转移的完整技术资料（仅为生产方面）：•详尽的生产和包装方法，包括IPCs•所有起始材料（活性原料药、辅料、包装材料、其它成分)的质量标准和潜在供应商•净化方法,交叉污染以及净化验证所需的风险评估资料•工艺验证的风险评估、验证方案、验证报告•相关产品的年度质量评估（包括产品和工艺史方面的资料，如偏差、有关投诉等）30工业化生产的工艺验证定义及方法CFR,拟定方案1996工艺验证含义、制定¾通过详实记录的证据¾高度质量保证，即具体的工艺¾始终生产一种产品¾符合其预先制定的质量标准和质量特性31工业化生产的工艺验证前瞻性验证是产品上市的先决条件（欧盟和美国及其它国家）欧盟GMP指南附件15前瞻性验证应包括，但不仅限于下列内容：•生产工艺简要描述以及待考察的关键生产步骤综述•使用设备/设施一览表•成品发放质量标准、分析方法一览表•暂定的IPCs和验收标准•验证期间其它检验、取样计划•记录方法及结果评估•部门与职责•暂定的时间表32工业化生产的工艺验证回顾性验证仅对“老”工艺可行，但也视为有用的工具FDA有关工艺验证指南回顾性验证也可能对补充新产品或工艺改动的初始上市前前瞻性验证有用：.........当获得生产批次的补充数据时，此类数据可用于建立工艺充分性的信心相反，此类数据也可提示工艺信心下降以及有必要进行适当的更正改动。33工业化生产的工艺验证合并验证EU附件15特殊情况下，在常规生产开始前未完成验证考察也是可以接受的。决定进行合并验证必须有充分的理由、文件支持,并由授权人员批准.34工业化生产的工艺验证工艺验证必须体现在公司广泛的验证策略中GMP指南的EU附件15验证主计划至少应包括：•验证策略•验证工作的组织结构•待验证设施、系统、设备及工艺的综述•文件记录格式：用于验证方案和报告的格式•计划与时间进度•改动控制•现有文件的参考资料35工业化生产的工艺验证认证及校准必须使用合格设备和校准仪器进行工艺验证EU附件15,第19章初始认证包括：•设计认证（设计符合GMP要求）•安装认证•操作认证•性能认证.........此外，校准、净化、预防性维护、操作规程和操作者培训规程及记录应记录在案。36已验证工艺的监测再验证的要求EU附件15设施、系统、设备和工艺（包括净化）应¾定期评估以证明其仍然有效如果对已验证状态未作重大改动¾审查表明设施、设备和工艺符合规定的要求即满足再验证的需求EU-GMP指南第1章产品质量评估应进行常规的定期或滚动质量评估……，旨在证明现有的生产工艺始终一致、起始材料和昀终产品的现行质量标准恰当，从而突出可能存在的趋势并且发现产品和工艺需改进的地方。此类评估通常情况下应每年进行一次并且记录在案。（FDACFR§211.180也有相似的要求）37改动控制程序EU附件15,第43章当下列项目发生改动时应事先制定书面规程描述需采取的行动：起始材料、药品成分、生产工艺、生产设备、生产环境、生产方法、检验方法或可能影响产品质量或工艺重现性的任何其它变化。改动控制38改动控制程序EU附件15,第44章可能影响产品质量或工艺重现性的所有改动应提出正式申请、记录在案并且得到许可。应对设施、系统和设备改动对产品可能产生的影响进行评估，包括风险分析。应确定再认证和再验证的需求及程度。改动控制39改动的法规评估必须评估改动对相关主管当局的法规影响生产工艺（包括原材料供应）的每次改动和产地的每次改动需由相关注册部门进行评估！改动控制40改动的法规评估欧盟评估申请人提出申请IA类和IB类申请的资料要求指南变动（改动）的定义轻微改动：IA类或IB类重大改动：所有其它的改动改动控制41IA类改动举例：•活性原料药或中间体的批量改动达10倍•申报API（非无菌APIs）新的或更新的欧洲药典适用性证书•药品生产期间采纳的生产过程检验或限度改动（限度变严）•成品批产量放大或缩小的改动达10倍•成品质量标准的改动（质量标准变严）改动控制42IB类改动举例：•活性原料药的生产工艺发生轻微改动（杂质情况或理化特性无变化、合成路线保持不变）•活性原料药或中间体批产量改动达10倍以上•申报API（无菌性APIs）新的或更新的欧洲药典适用性证书•成品批产量放大或缩小的改动达10倍以上•成品生产的轻微改动（总的生产原理保持不变，新工艺必须能生产出质量、安全性和有效性完全相同的药品）•成品质量标准的改动（增加新的检验）改动控制43研讨内容•第I部分：非专利药品的质量•第II部分：欧盟有关质量方面的资料要求•第III部分：山德士公司实施的工艺制定•第IV部分：质量标准的制定•第V部分：欧盟有关临床研究的法规要求第IV部分——开发期间原料药及制剂的质量标准制定J.Jodlbauer,H.Binder2006年10月45制定质量标准·起草原则·定义·质量标准在质量体系中的作用·质量标准及内容的一般要求·总的质量标准制定程序·质量标准制定的程序及流程图46非理想工艺：质量标准制定未吸收其它部门的意见而基本原理…理想工艺：对其它部门的意见综合评估后制定质量标准开发法规事务质量保证生产其它开发法规事务质量保证生产其它Ö质量标准可能总是不完善Ö质量标准制定完善47ICH主题Q6A质量标准：新原料药和新药制剂的检验方法及验收标准：化学原料药(CPMP/ICH/367/96)·验收标准质量标准定义为一系列的检验、相关分析方法和验收标准,验收标准是所述检验的限度值、范围或其它标准。它建立了一套新原料药或新制剂必须遵循的、对于其拟定用途可接受的标准。质量标准文件是由生产商起草和验证、由主管当局批准的关键性质量标准。定义48·主管当局与申请人之间有约束力的质量标准·质量保证的重要组成部分·仅是确保质量和一致性的总体策略的一部分·质量标准制定于研发期间并通过整个生产过程中遵守GMP来确定质量标准在质量体系中的作用49质量标准应：·与产品的拟定用途相适应·科学合理·覆盖生产能力质量标准基于可全面定性从而决定产品质量的分析方法。质量标准的一般要求50质量标准制定的总流程项目开始资料申报资料批准基于稳定性的再评价质量标准批准质量标准的提出及审查缺陷信函寿命周期管理生产BE批