02.复发难治AML专家共识_Version_I_100322

复发难治AML治疗进展复发难治AML诊断标准难治性AML诊断标准标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解第1次完全缓解后6个月内复发者第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者2次或2次以上复发者髓外白血病持续存在复发性白血病诊断标准1.诱导化疗曾获得CR的白血病患者骨髓原始细胞大于5％但少于20％，经过一疗程标准化疗未获得完全缓解2.髓外出现白血病细胞浸润。3.诱导化疗获得CR的白血病患者骨髓原始细胞大于20％。4.2008NCCN复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润2009中国AML治疗专家共识危险分层根据细胞遗传学和分子生物学指标危险分层细胞遗传学分子突变好Inv(16),t(8;21),t(16;16)正常核型伴孤立的NPM1突变中正常核型,孤立的+8，孤立的t(9;11),其他异常t(8;21)或inv(16)伴有C-KIT突变差复杂核型（≥3异常）；-5，-7，5q-,7q-,11q23异常，除外t（9，11），inv(3),t(3;3),t(6;9),t(9;22)正常核型伴单独FLT3-ITD2009中国AML治疗专家共识复发难治AML的治疗策略(60岁)早期复发（6个月）晚期复发（6个月）2、预激方案3、HHT+Ara-C+蒽环类（IDA/DNR)4、临床试验1、中大剂量Ara-C联合IDA/米托蒽醌等（或FLAG方案）2、预激方案4、HHT+Ara-C+蒽环类（IDA/DNR)3、既往治疗有效的方案年龄60y复发难治性AML1、中大剂量Ara-C联合IDA/米托蒽醌等（或FLAG方案）2009中国AML治疗专家共识复发难治AML的治疗策略(≥60岁)早期复发（6个月）早期复发（6个月）2、最好的支持治疗1、临床试验3、新药试验1、临床试验2、既往治疗有效的方案3、最好的支持治疗4、新药试验复发难治性AML年龄≥60y2009中国AML治疗专家共识化疗方案重组原则使用与原方案无交叉耐药的新化疗方案或加大药物剂量柔红霉素(DNR)换为善唯达(IDA)、阿克拉霉素或米托蒽醌加用原方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱（HHT）、氟达拉滨（Flu）、足叶乙甙(VP-16)、丫啶类(AMSA)药物联合三种化疗药物等。利用不同作用机制协同作用增强化疗效果。中、大剂量阿糖胞苷并联合一线药物或联合新药。改变治疗策略预激方案：，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。在选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（或6个月）复发等因素。2009中国AML治疗专家共识常用化疗方案FLAG或IDA-FLAG：G-CSF（GM-CSF）:200ug/m2/d，第1～5天氟达拉宾（Flu）Ara-C1－2g/m2，Flu用后4小时使用，第1～5天+/-善唯达：10～12mg/m2/d,第1～3天HAA或HAD高三尖杉脂碱(H):2mg/m2/d，Bid,第1-3天（或2mg/m2/d，第1～7天）Ara-c100～2O0mg/m2/d，第1～7天,Acla20mg／d，第1～7天或DNR:40mg/m2/d，第1～3天。CAG方案：G-CSF（GM-CSF）150ug，q12h,第1~14天；阿克拉霉素(Acla)20mg／d，iv，第1~4天＃；Ara-c20mg／m2,分两次皮下注射，第1~14天2009中国AML治疗专家共识重组化疗方案治疗疗效IDA-FLAG：AML-BFM-studies;KlimPadiatr,1996Jul-Aug;208(4)：229-35J.PakMedAssoc.2005Jun:55(6);234-8M.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078CAG方案：日本及中国临床应用经验HAA或HAD:AML-BFM-studies:PilotStudyPatientNo=10*HAM诱导及巩固治疗*2~31月后复发（首次或再次复发）G-CSF(400mg/m2/d;第0天到ANC106/L),氟达拉滨(第1-4天,30mg/m2/d),Ara-C(第1-4天,2g/m2/d）善唯达(第2-4天；12mg/m2.d).CR70%PR10%PD20%4位患者持续CR，最长达22个月；3位患者CR后予HSCT，持续CRKlimPadiatr,1996Jul-Aug;208(4)：229-35结论AFBMTCSinglecentrestudyJ．PakMedAssoc.2005Jun:55(6);234-8PatientNo=12(Refractory/Relapse)氟达拉滨30mg/m2Arac2g/m2；1～5天,善唯达10mg/m2；1～3天,G-CSF5mg/kg第0天到白细胞恢复(ANC1.0x109/L)结论完全缓解率66.6%（n=8）7位患者在随访8个月后保持CR毒副反应可耐受FLAIRG方案治疗复发难治AML研究目的：评估含IDA,G-CSF,ATRA及氟达拉滨15mg/m2bid,联合ARA-C1g/m2(FLAIRG方案)，是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率治疗方案：善唯达10mg/m2i.v.第1～3天,氟达拉滨15mg/m2/12hi.v.bid第1～5天Ara-C1g/m2/12hi.v.全反式维甲酸45mg/m2PO.第1~10天G-CSF5μg/kgM.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078FLAIRG方案治疗复发难治AMLM.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078总患者数52性别男/女:23/29平均年龄（岁）46.5(16-60)患者状况早期复发13晚期复发8原发难治31细胞遗传学危险度分层预后良好8预后中等33预后不良11FLT3检测变异10无变异31未检测11患者特征FLAIRG方案治疗复发难治AML*研究结果无复发生存时间(RFS)55.7个月无病生存时间(DFS)33.8个月总生存时间(OS)39.1个月*36位治疗有效患者，后续行HSCT或强化治疗疾病特征完全缓解失败率未统计36/52(69.2%)12/52(23.1%)4/52(7.7%)状态复发14/21(66.7%)4/21(19%)3/21(14.3%)难治22/31(70%)8/31(25.8%)1/31(3.2%)细胞遗传学特征预后良好7/8(87.5%)1/8(12.5%)0/8(0%)预后中等24/33(72.7%)6/33(18.2%)3/33(0.9%)预后不良5/11(45.5%)5/11(45.5%)1/11(9%)FLAIRG方案治疗复发难治AMLM.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078研究结论本研究证实FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果，完全缓解率达69.2%，预后不良组的CR率达到45%骨髓抑制时间和其他副反应可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立基础善唯达在化疗方案中的角色：减少多药耐药发生率，心脏毒性更小后续随机对照研究将确认FLAIRG方案与传统治疗方案比较，治疗复发难治AML患者的治疗优势，尤其希望能提高没有条件进行HSCT患者的长期生存。CD33单克隆抗体联合化疗可能对这部分患者也有效。M.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078日本应用CAG方案治疗复发难治AML应用经验Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML，CR达62%~86%；生存期中位数8~17个月其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CRYamadaK,etal;Leukamia，1995，9(1):10-14.在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月~2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：（1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好（2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；（3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效；（4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反应轻微。中国应用CAG方案治疗复发难治AML临床经验复发难治AML治疗策略总结(一)复发难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。分为原发耐药和继发耐药原发耐药:化疗前即存继发耐药:反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药治疗原则：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案；③造血干细胞移植(HSCT)；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物或生物治疗等。复发难治AML治疗策略总结（二）由于难治性白血病生存期短、预后差。对难治、复发性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。如果经过2个疗程仍不CR，可以直接进行移植。HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞，更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除白血病细胞。谢谢！