利拉鲁肽与传统药区别

追根溯源，多重获益——利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值主要内容2•人GLP-1类似物利拉鲁肽，早期应用，有效保护β细胞1•2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞3•人GLP-1类似物利拉鲁肽，长期治疗，多重获益β细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因Lebovitz,DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBantinglecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128诊断后时间（年）β细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者已经丧失50%的β细胞功能诊断前β细胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia2008;51:703-132型糖尿病患者的β细胞数量减少成人胰岛更新是一个长期的过程，需要长期保护成人非糖尿病个体，年龄43~94岁；体瘦者BMI25kg/m2，体胖者BMI25kg/m265432105年2.5年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-PT2DM患者的胰岛素分泌受损OGTT:oralglucosetolerancetestMitrakouetal.Diabetes1990;39:1381-90对照组口服葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题:β细胞功能减退肝脏双胍类双胍类脂肪组织双胍类噻唑烷二酮葡糖糖游离脂肪酸胰腺α-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂脂肪促进抑制肌肉AliceY.Y.Cheng,etal.CMAJ.2005;172(2):213-26.传统降糖药物不能长期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43UKPDSADOPT传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素随机化后时间（年）推荐治疗达标目标7.0%†时间（年）罗格列酮二甲双胍格列苯脲HbA1c中位数(%)6.2%-正常值上限此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加UKPDS:12年增加8kg常规治疗组(n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–4疾病的进展β细胞功能逐渐减退血糖的控制逐渐恶化患者体重增加心血管风险T2DM应重点关注β细胞功能的保护同时需要多因素综合管理1•2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞2•人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞3•人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，全面获益主要内容分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA-B)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1类似物利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用91%利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮4mg99%52%59%LEAD1（联合SU）71%70%43%68%LEAD2（联合MET）早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能P=0.003p=0.026p0.05p0.05利拉鲁肽1.2mg安慰剂格列美脲4mg深色＝基线值(%)；渐变色＝变化值(%)1.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)安慰剂利拉鲁肽1.8mg020406080100Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p0.01,**p0.001,***p0.0001vs.西格列汀头对头研究显示，利拉鲁肽改善β细胞功能的作用显著高于西格列汀和艾塞那肽******+23%+26%HOMA-βHOMA-β(100%)+4%利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2011:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)BuseJb,etal.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）5763323020406080100治疗变化p0.0001HOMA-β(%)利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID-1.6-1.2-0.8-0.40.0早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.2.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90.3.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1联合SULEAD-2联合二甲双胍Liravs.DPP-4i联合二甲双胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9************基线HbA1c(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c变化(利拉鲁肽vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1研究)***p0.0001vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据：糖尿病病程）数据为平均值±标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p0.0001vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20HbA1c变化(%)-0.760-56-10≥108.538.588.53病程分层（年）基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P0.001***-1.22-1.01Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)-1.5-1-0.50HbA1c变化(%)基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值分层依据：背景降糖治疗*数量基线A1c(%)12≥3胰岛素±口服药物8.508.558.608.62EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素±OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p0.001ETD;-0.67%,p0.001ETD;-0.41%,p0.001ETD;-0.40%,p0.001-1.4-0.74-0.73-1.14Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)1•2型糖尿病治疗的关键：保护胰岛β细胞2•人GLP-1类似物利拉鲁肽——早期应用，有效保护β细胞3•人GLP-1类似物利拉鲁肽——长期治疗，多重获益主要内容6.06.57.07.58.08.59.00265278Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低周6.46.87.27.688.4基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月HbA1c(%)7.2%-1.0%P0.01HbA1c(%)意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍6.57.07.58.08.59.09.502652781040.0HbA1c（%）利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mg*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半周Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低-5-4-3-2-100132639526578在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年8486889092基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月体重(kg)85.4kg-4.9kgP0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820体重（kg）0265278104周1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mgPonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12利拉鲁肽长期治疗，腰围持续显著减小100102104106108110基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月腰围(cm)-4.0cmP0.01104.3cm腰围(cm)基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月110108106104102100*前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg