美罗培南的应用进展

美罗培南的应用进展主要内容•美罗培南在各大指南中的推荐地位和用法用量•美罗培南足量足疗程规范治疗的重要性•美罗培南在特殊患者中的用法用量•美罗培南与比阿培南的比较各大权威指南一致推荐：美罗培南是院内中-重度感染经验性治疗的一线用药HAP/VAP•2016IDSA/ATS成人HAP及VAP管理指南1•2008加拿大医学微生物学与感染病学会HAP及VAP临床实践指南2粒缺伴发热•2016中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南3•2011第4届ECIL粒缺伴发热经验性治疗欧洲指南4•2010IDSA粒缺伴发热肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南5脓毒症•2014JSICM脓毒症管理指南6•2014中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南7•2012拯救脓毒症运动(SSC)8复杂腹腔感染•2013WSES腹腔内感染的管理9•2009IDSA/SISA复杂腹腔内感染诊治指南101.KalilAC,etal.ClinInfectDis.2016Sep1;63(5):e61-e111.2.RotsteinC,etal.CanJInfectDisMedMicrobiol.2008Jan;19(1):19-53.3.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志.2016,353-359.4.AverbuchD,etal.Haematologica.2013;98(12):1826-35.5.FreifeldAG,etal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.6.OdaS,etal.JournalofIntensiveCare.2014,2(55):1-38.7.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2015,6(54):557-581.8.DellingerRP,etal.CritCareMed2013;41:580–637.9.Sartellietal.WorldJournalofEmergencySurgery.2013,8:3.10.SolomkinJS,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2010;50:133–64.美罗培南治疗HAP/VAP/的用法用量，疗程和停药标准用法用量疗程停药标准VAP1gIVq8h•7天而非更长时间（强推荐，中等质量证据)•可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间•建议使用PCT水平和临床标准来指导停用抗生素，而不是仅仅使用临床标准（弱推荐，低质量证据）HAP1gIVq8h，延长输注时间可能是合适的•7天（强推荐，极低质量证据）•可根据临床、影像学和实验室参数的改善率确定更短或更长的抗生素使用时间KalilAC,etal.ClinInfectDis.2016Sep1;63(5):e61-e111.HAP/VAP•2016年IDSA/ATS成人医院获得性肺炎及呼吸机相关的管理指南——推荐的疗程和停药标准美罗培南治疗粒缺伴发热的用法用量、疗程和停药标准1.KengMK,etal.CurrHematolMaligRep.2013;8:370–378.2.FreifeldAG,etal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93.3.中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志.2016,353-359.感染类型疗程或停药标准肺感染10~21d腹部复杂感染感染证据完全消失，ANC≥0.5×109/L深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌药物治疗并拔除导管后仍有持续性血流感染＞72h＞4周或病灶愈合、症状消失金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所致导管相关性血流感染首次血培养阴性后至少14dMRSA血流感染（以糖肽类药物、达托霉素等治疗）至少14d，合并迁徙性病灶者适当延长耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染体温正常后持续治疗5~7d无法解释的发热患者治疗持续至血细胞有明显恢复迹象，一般在ANC≥0.5×109/L时停药粒缺伴发热•2010IDSA粒缺伴发热指南推荐1,2：1gIVq8h用法用量疗程或停药•2016年中国粒缺伴发热指南:适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L美罗培南治疗脓毒症的用法用量、疗程和停药标准引起脓毒症的可能病因用法用量疗程（天）VAP/HAP/HCAP1gQ8h除外非发酵菌的感染：7非发酵菌感染：14导管相关或健康护理相关性尿路感染1gQ8h14导管相关血流感染1gQ8h7~14复杂腹腔感染1gQ8h感染源控制后4~7神经外科术后脑膜炎高剂量(2gQ8h)革兰阴性菌感染：21粒缺伴发热1gQ8h——（未描述）不明感染源引起的院内感染1gQ8h——（未描述）1.OdaS,etal.JournalofIntensiveCare.2014,2(55):1-38.2.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2015,6(54):557-581.脓毒症•2014年JSICM脓毒症管理指南——推荐的用法用量和疗程1•2014年中国严重脓毒症／脓毒性休克治疗指南——推荐的疗程和停药标准：–建议应用低水平的降钙素原作为脓毒症停用抗菌药物的辅助指标(2C)–建议脓毒症患者的抗菌药物的疗程一般为7~10d(2C)，但对临床反应缓慢、感染灶难以充分引流和/或合并免疫缺陷者可适当延长疗程美罗培南治疗复杂腹腔感染的用法用量、疗程和停药标准SolomkinJS,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2010;50:133–64.*肾功能和肝功能正常如果可能存在未引流的腹腔脓肿，β-内酰胺类抗生素应使用最大剂量复杂腹腔感染•2009IDSA/SISA复杂腹腔内感染诊治指南——推荐的用法用量和疗程用法用量疗程成人1gq8h*4~7天，若感染源难以获得足够的控制，可延长疗程(B-III)儿童60mg/kg/dq8h主要内容•美罗培南在各大指南中的推荐地位和用法用量•美罗培南足量足疗程规范治疗的重要性•美罗培南在特殊患者中的用法用量•美罗培南与比阿培南的比较恰当的抗菌药物剂量可同时杀死敏感菌和耐药突变菌，避免耐药产生野生型菌群敏感菌耐药突变菌浓度(mg/L)杀死敏感菌群和耐药菌群突变选择窗(MSW)选择出耐药亚群无效防突变浓度最小抑菌浓度1.RobertsJA,etal.Antibioticresistance--what'sdosinggottodowithit?CritCareMed.2008Aug;36(8):2433-40.2.DrlicaK,etal.Mutantselectionwindowhypothesisupdated.ClinInfectDis.2007Mar1;44(5):681-8..国内外权威指南一致推荐：早期经验性治疗要选择恰当的抗菌药物，包括充足的剂量•早期经验性抗感染治疗包括一种或多种药物，这些药物可以对抗所有的可能病原体(细菌和/或真菌或病毒)，并且要有足够的药物浓度可以渗透到病灶中1-41.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2015,6(54):557-581.2.OdaS,etal.JournalofIntensiveCare.2014,2(55):1-38.3.DellingerRP,etal.CritCareMed2013;41:580–637.4.ATS,IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):388-416.尤其对于重症感染患者，美罗培南足剂量对于确保治疗疗效至关重要达到40%fTM的PTA达到80%fTM的PTAJaruratanasirikulS,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;59:2995–3001.美罗培南0.5gq8h输注1h美罗培南1gq8h输注1h美罗培南2gq8h输注1h美罗培南0.5gq8h输注4h美罗培南1gq8h输注4h美罗培南2gq8h输注4h虚线表示90%PTA该研究旨在：1)评估美罗培南的人群PK参数；2)评估美罗培南的目标达成概率（PTA）。在9例脓毒症和脓毒性休克患者中，研究美罗培南给药后的第一个24h期间的PK，并采用蒙特卡罗模型测定达到40%fTMIC和80%fTMIC的PTA。结果显示，对MIC为4μg/ml的病原菌，美罗培南1gq8h输注1h和0.5gq8h输注4h达到40%fTMIC的PTA分别为92.52%和90.29%。对MIC为2μg/ml免疫功能受损的宿主，美罗培南2gq8h输注1h和4h后达到80%fTM的PTA分别为84.32%和94.72%。提示，对于危及生命的感染或许需要使用美罗培南最大推荐剂量2gq8h荟萃分析：对于VAP患者，抗菌药物足疗程治疗有助于预防感染复发DimopoulosG,etal.Chest.2013;144(6):1759-67.一项荟萃系统评价和荟萃分析对短疗程（7~8天）与长疗程（10~15天）抗菌药治疗VAP的影响进行了分析。主要研究结果包括死亡率、不使用抗菌药物天数以及临床和微生物学复发率。次要终点包括无机械通气天数和ICU住院天数。结果显示，虽然与短疗程相比没有显著差异，但长疗程治疗有更低的感染复发趋势。主要内容•美罗培南在各大指南中的推荐地位和用法用量•美罗培南足量足疗程规范治疗的重要性•美罗培南在特殊患者中的用法用量•美罗培南与比阿培南的比较美罗培南在肝肾功能不全患者中也可应用•肝功能不全患者使用美罗培南时不需要调整剂量肾功能不全的成人患者使用美罗培南的建议剂量肌酐清除率ml/min剂量间隔时间50标准剂量*q8h26-50标准剂量*q12h10-25½标准剂量q12h10½标准剂量q24d*不同类型的感染，成人的标准剂量范围为0.5-2.0g1.海正美特产品说明书0.25g(20151201)2.海正美特产品说明书0.5g(20151201)3.海正美特产品说明书1.0g(20151201)美罗培南在连续性静-静脉血液滤过患者中的应用•连续性静-静脉血液滤过(CVVH)患者应用美罗培南0.5gq6h延长输注时间至3h，可达到满意的药效学指标薄世宁,等.中国危重病急救医学.2012,24(3):145-148.该研究旨在探讨CVVH患者延长美罗培南静脉输注时间的药代动力学特点。10例CVVH患者给予美罗培南500mg静脉输注，输注时间3h，6h给药1次。第4次开始给药前即刻（0h）及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6h（下一次给药前即刻）留取血液标本，用高效液相色谱法测定血药浓度，并绘制血药浓度-时间曲线。PK/PD研究显示，美罗培南在肥胖患者中无需调整剂量ChungEK,etal.JClinPharmacol.2016Aug17.doi:10.1002/jcph.812.[Epubaheadofprint]非肥胖患者获得40%fTMIC的目标达成概率(PTA)肥胖患者获得40%fTMIC的目标达成概率(PTA)该研究旨在评估美罗培南在非肥胖（n=11,BMI30kg/m2）、肥胖（n=9,30kg/m2≤BMI40kg/m2）和病态肥胖（n=20,BMI≥40kg/m2）患者中的人群PK/PD特征。纳入患者分别接受美罗培南500mgq6h、q8h或q12h；或1gq6h或q8h，输注0.5h。采用NONMEM检测人群药动学模型，采用5,000例患者蒙特卡罗模拟计算5种给药剂量方案输注超过0.5和3h期间，获得40%、54%和100%fTMIC的目标达成概率（PTA）。结果显示，各组患者中的PK参考无显著差异。标准给药剂量能获得40%fTMIC。提示，美罗培南在肥胖患者中无需调整剂量。美罗培南在儿科适用的感染性疾病•肺炎(包括院内获得性肺炎)•败血症•脑膜炎•皮肤软组织感染•尿路感染美罗培南适用于儿童：•年龄3个月-12岁的儿童，根据感染类型的严重程度、