恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展

恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展中国医学科学院肿瘤医院恩度联合放疗的理论基础肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）JainRK，NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6):417-27.[IF:28.712]肿瘤微环境三大异常特点：1.HighInterstitialFluidPressure（高组织间隙液压）2.Hypoxia(乏氧)3.VerylowpH(低pH值，酸中毒）3.0血运好的组织2.01.00.05101520100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638组织氧分压条件的改善有利于放射增敏肿瘤乏氧会…phenotypeImagecourtesyofRakeshK.Jain,PhDJClinOncol.2013Jun10;31(17):2205-18基因的不稳定性激活未折叠蛋白反应肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗上皮间质转化肿瘤干细胞样细胞表型转换为无氧酵解治疗抵抗肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607AntiProTongRT.CancerRes,2004,64:3731-3736抗血管生成治疗：肿瘤血管“正常化”现象抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化周细胞及IV胶原覆盖内皮细胞动态变化促血管及抑血管生成因子动态变化肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProEndostatin有效恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管9个外加氨基酸Endostatin恩度复性从1%提高到了50%以上，更高的蛋白稳定性ActaPharmacolSin2005;26:5124-8.我国具有完全知识产权的抗血管生成药物添加的N端序列（MXXXHHHHH）抗血管生成药物：恩度肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合血管再生肿瘤微环境改变①抑制肿瘤血管的形成，降低肿瘤微血管密度(MVD)①抑制血管内皮细胞增殖②抑制VEGF②使已经形成的肿瘤血管正常化，改善乏氧放疗联合恩度抗血管生成治疗：1+12局部晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制•抗血管生成药物与放、化疗针对的靶点不同，且理论上两者联合并不增加治疗毒性。•两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效。•抗血管生成治疗与放射敏感性密切相关：影响肿瘤血供和氧分压，改善药物浓度和肿瘤乏氧•基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低，在此期间照射肿瘤的效应明显增强。中华放射肿瘤学杂志,2011,20(1):69-72.PLoSONE,2012.7,e34646.controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化恩度处理后，Lewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以5－7天为显著CD31标记血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2NG2controlEndostard5此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管周细胞（NG2标记）覆盖较少，而d5（图4、5、6）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗5天后。CD31+NG2CD31+NG2恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594研究设计RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.入组病人RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.入组患者(n=48)男/女38/10年龄55(35～72)PS0/121/27体重5/≥5%21/27Ⅲa/ⅢB8/40鳞癌26腺及其他22不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗+恩度前瞻研究•结果RR77%CRPRSDPD恩度联合同期放化疗不可手术切除Ⅲ期NSCLC近期疗效和耐受性良好，未出现心脏及任何出血等不良反应RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.观察指标N=48CR5（10%）PR32（67%）SD3（6%）PD5未评价2生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC：安全可行，表现出较好的生存率和局部控制率RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：9.9个月OS：24个月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%急性毒性：血液学RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.1度(%)2度(%)3度(%)4度(%)5度(%)贫血17(34.7)11(22.4)3(6.1)1(2.0)0白细胞减少4(8.2)15(30.6)13(26.5)15(30.6)0粒细胞减少8(16.3%)9(18.4)7(14.3)16(32.7)0粒缺性发热01(2.0)001(2.0)血小板减少8(16.3)7(14.3)3(6.1)00急性毒性：非血液学RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.未发生：心脏并发症/血栓/高钙血症/蛋白尿/脑缺血/出血1度(%)2度(%)3度(%)5度(%)食管炎040(81.6)4(8.2)0皮肤反应4(89.7)3(6.1)1(2.0)0高血压1(2.0)0肺炎10(20.4)6(12.2)4(8.2)1(2.0)呕吐11(22.4)9(18.4)00末梢神经炎2(4.1)000皮疹02(4.1)1(2.0)0乏力25(51)12(24.5)00呼吸困难4(8.2)1(2.0)0持续静脉泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺癌的前瞻性、多中心、开放性I/II期临床试验（iSmile）中国医学科学院肿瘤医院浙江省肿瘤医院天津市肿瘤医院北京市肿瘤医院clinicaltrials.gov注册号：NCT01733589治疗方案主要研究终点：无进展生存时间（PFS）05101520253035医肿浙肿天肿北肿303571283161入组例数入组例数纳入分析结果——病例一般资料2012.11-2015.06，73例-6例=67例6例出组原因治疗毒性1例（过敏性休克）患者要求出组2例远地转移3例入组患者的一般资料特征67例临床资料例数（%）临床资料例数（%）临床资料例数（%）性别病理类型T分期男56（83.6）鳞癌44（65.7）T18（11.9）女11（16.4）腺癌19（28.4）T217（25.4）年龄（岁）大细胞癌1（1.5）T322（32.8）中位59不详3（4.5）T420（29.9）范围31-69合并症N分期ECOG评分有35（52.2）N01（1.5）09（13.4）无32（47.8）N14（6.0）157（85.1）吸烟史N238（56.7）21（1.5）有51（76.1）N324（35.8）肿瘤部位无16（23.9）分期左肺32（47.8）侵犯大血管ⅢA期28（46.3）右肺35（52.2）有13（19.4）ⅢB期39（53.7）无54（80.6）恩度完成情况：4次用药：62例（92.5%）3次用药：4例（6.0%）2次用药：1例（1.5%）恩度减量：1例原因：患者依从性骨髓抑制放疗按计划完成：64例（95.5%）放疗剂量降低：3例（4.5%）原因：放射性肺炎：2例4度骨髓抑制：1例化疗完成情况：2周期：64例（95.5%）1周期：3例（4.5%）剂量降低：6例（9.0%）原因：3-4度骨髓抑制方案完成情况不良反应：血液学常见不良反应ⅠⅡⅢⅣ合计WBC9(13.4%)25(37.3%)19(28.4%)11(16.4%)64(95.5%)N12(17.9%)23(34.3%)17(25.4%)8(11.9%)60(89.6%)Hb20(29.9%)21(31.3%)8(11.9%)2(3.0%)51(76.1%)PLT15(22.4%)10(14.9%)7(10.4%)4(6.0%)36(53.7%)粒细胞减少性发热0014(24.9%)014(24.9%)不良反应发生率与历史报道同步放化疗相近！不良反应：非血液学常见不良反应ⅠⅡⅢⅣ-V合计肺炎7(10.4)5(7.5%)2(3.0%)1(1.5%)13(22.4%)食管炎23(34.3%)32(47.8%)8(11.9%)061(95.5%)皮炎45(67.2%)6(9.0%)0051(76.2%)脱发48(71.6%)1(1.5%)1(1.5%)050(74.6%)乏力33(49.3%)13(19.4%)1(1.5%)047(70.1%)食欲下降42(62.7%)9(13.4%)4(6.0%)055(82.1%)恶心31(46.3%)6(9.0%)4(6.0%)041(61.2%)呕吐20(29.9%)6(9.0%)2(3.0%)028(42.4%)肾损伤01(1.5%)001(1.5%)出血8(11.9%)2(3.0%)0010(14.9%)过敏2(3.0%)1(1.5%)003(4.5%)近期疗效患者数(n)%CR811.9PR4364.2SD1116.4PD46.0未评价11.5死亡原因分析•截至到末次随访（2017.3）•死亡32例（47.8%）死亡原因例数%肺癌2681.3并发症13.1其他疾病26.3不详39.4生存情况：中位随访时间37.1(20.1-52.1)月MST1y（%）2y（%）3y（%）OS34.7月82.159.947.7PFS13.3月50.734.828.2LRFS27.1月72.754.749.9Figure3OSTime(months)Percentsurvival012243648600102030405060708090100Figure4LRFSLRFS(months)Percentsurvival012243648600102030405060708090100Figure2PFSPFS(months)Percentsurvival012243648600102030405060708090100生存情况•中位随访时间：37.1月（20.1-52.1月）Figure3OSTime(months)Percentsurvival012243648600102030405060708090100mOS34.7月mPFS13.3月局部区域失败：29例（43.2%）远地转移：17例（25.3%）局部区域23例（34.3%）远地6例（9.0%）11例（16.3%）首次失败分析EP方案同步放化疗的研究结果EP同步放化疗的疗效和副作用（%/月）来源NMSTnyOS食管炎肺炎血液RTOG941059216-45-53SWOG0023571352y5914318Schild234152y40---HOG-USO20323.23y27.117.2010IntGr013919422.25y2023-41NPC950110016.34y20.732548RTOG950483263y3717054S1828129.53y39.518.812.638RTOG91067618.92y35532557Park