信立坦10.24

中国原创药史上另一成就1.1类全球专利抗高血压药信立坦—阿利沙坦酯降血压药追求的理想状态长期应用低毒长效、平稳更高的达标率良好的靶器官保护目前ARB类降血压药的安全性存在不足需要经过CYP450途径代谢氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦它在肝微球蛋白中代谢成活性的去酯坎地沙坦并通过肝CYP2C9氧化代谢通过肝CYP2C9氧化代谢通过肝CYP2C9代谢生成valeryl-4-hydroxyvalsartan通过肝CYP450代谢生成E3174活性代射物和非活性代谢物肝CYP450途径代谢的过程中产生多种有毒甚至致癌的代谢产物，此种情况称为增毒功能。这种情况如长期发生会给人体带来很大的潜在风险。信立坦（阿利沙坦酯）新一代的ARB类降血压药，长期应用更低毒信立坦—阿利沙坦酯（分子量553.01）为全新研制开发的1.1类抗高血压新药，是氯沙坦钾活性代谢产物EXP-3174（分子量436.90）的前药。Exp-3174的药效是氯沙坦钾的41倍。信立坦起效快、平稳、长效、耐受性好，是无需靠肝脏CYP450代谢的ARB类抗高血压药物。NNNNHNNClOOOOOPS.阿利沙坦酯与氯沙坦钾以下简称为阿利沙坦和氯沙坦作用机制信立坦-阿利沙坦酯（ALS-3）的药理作用阿利沙坦酯的药理活性代谢产物Exp-3174与氯沙坦钾起主要药效作用的活性代谢产物相一致阿利沙坦在胃肠道经酯酶水解完全生成Exp-3174可逆的非竞争性AT1受体抑制剂，能与AT1受体牢固结合能阻断所有与AngⅡ相关的生理作用，不论AngⅡ的来源或合成途径信立坦-阿利沙坦酯（ALS-3）的药理作用不产生由氯沙坦在肝内生成的与治疗作用无关的其它代谢物√健康受试者连续7天服用240mg阿利沙坦安全性良好√连续7天服用240mg阿利沙坦，药物在体内无蓄积作用和药酶的自身诱导或抑制作用一期试验提示：√阿利沙坦在进入体循环前已在胃肠道分解为Exp-3174吸收本品口服吸收较好，经酯酶水解迅速生成活性代谢产物Exp-3174。Exp-3174的达峰时间为1.5-2.5h，半衰期为10h。分布本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于99.7%。代谢本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在人血浆和尿液中未检测到原形药物。消除原形和活性代谢产物经三通道排泄：约80%经粪便排泄，剩余的经胆汁和尿排泄。药代动力学阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，其代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与治疗无关的其它代谢产物：信立坦（阿利沙坦酯）降血压具有长效作用、平稳性更好阿利沙坦酯240mg的谷峰比大于60%，故该药具有长效作用服用信立坦12周后24小时动态血压谷峰比皆大于60%12周后动态血压24小时平均值相对基线的变化与治疗前相比，均有统计学差异谷峰比大于60%24小时动脉血压均值波动性小，平稳性好信立坦（阿利沙坦酯）降血压具有更高达标率阿利沙坦（ALS-3）治疗轻中度原发性高血压临床疗效和安全性的随机、双盲双模拟、多剂量、阳性药平行对照、多中心临床研究信立坦Ⅱ期试验中国循环杂志，2013；29：728-731比较不同剂量阿利沙坦与氯沙坦治疗轻中度原发性高血压279例患者8周后坐位血压相对基线的变化值试验主目的比较阿利沙坦与氯沙坦治疗轻中度原发性高血压患者4周后坐位血压相对基线的变化值。4、8周后坐位血压达标受试者的百分比（SBP/DBP＜140/85mmHg，或SBP下降20mmHg和/或DBP下降10mmHg)。4、8周后坐位血压达标受试者的坐位血压相对基线的变化值。8周后的安全耐受性。入选标准：平均坐位血压：140mmHg≤SBP180mmHg90mmHg≤DBP110mmHg次要主目的中国循环杂志，2013；29：728-7314、8周后坐位血压达标百分比阿利沙坦240mg达标率最高中国循环杂志，2013；29：728-731不良反应：阿利沙坦各组皆低于氯沙坦各组间不良反应发生率及严重程度比较均无统计学差异中国循环杂志，2013；29：728-731结论：240mg信立坦降压疗效最好240mg信立坦不良反应最低该组未见血糖、血脂、总胆固醇治疗后异常的病例;未见治疗后肝功能异常的病例中国循环杂志，2013；29：728-731信立坦Ⅲ期试验阿利沙坦240mg与氯沙坦50mg比较治疗轻中度原发性高血压临床疗效和安全性多中心、随机、双盲双模拟平行对照临床研究，1049例患者，随访12周主要目的:比较阿利沙坦240mg与氯沙坦50mg治疗轻中度原发性高血压患者12周后坐位舒张压相对基线的变化值，次要目的:阿利沙坦240mgvs.氯沙坦50mg4、8周后坐位舒张压相对基线的变化值4、8和12周后坐位收缩压相对基线的变化值4、8和12周后坐位血压达标受试者的百分比（SBP/DBP＜140mmHg/90mmHg）4、8和12周后达标受试者的坐位收缩压和舒张压相对基线的变化值治疗4、8和12周后的有效率（SBP/DBP＜140mmHg/85mmHg，或SBP下降20mmHg和/或DBP下降10mmHg）12周后动态血压24小时平均值相对基线的变化值12周后动态血压白天平均值和夜间平均值相对基线的变化值收缩压和舒张压的谷/峰比值12周后的安全耐受性681patients阿利沙坦240mgN=34484例服用阿利沙坦24小时动态血压监测*氯沙坦50mgN=337R*12weeksFollowup1049patients2周清洗方案：2周清洗注：*服用阿利沙坦酯12周后进行24小时动态血压监测结果：阿利沙坦各时刻点的舒张压下降更多结果：阿利沙坦各时刻点有效率更高有效率（%）66.0%61.1%64.0%58.5%64.0%57.3%结果：阿利沙坦各时刻点达标率更高达标率（%）55.5%55.5%57.0%51.6%57.3%51.3%治疗2周后，两组降压作用明显，治疗4周时降压作用达最大，随着治疗持续到8周和12周，两组降压作用保持平稳治疗4、8、12周后，与基线比均有统计学差异数据表明：不良反应阿利沙坦氯沙坦P值3.5%（12/346）4.1%（14/341）NS不良反应:头晕发生率最高，阿利沙坦240mg组和氯沙坦50mg组均为0.9%其次为皮疹和乏力，均仅发生于氯沙坦50mg组，发生率均为0.6%安全性结果：结论：阿利沙坦更优阿利沙坦240mg的降压疗效优于氯沙坦50mg。阿利沙坦起效更早，在不同治疗时间的降压一致性更好，波动更小。阿利沙坦不良反应低。信立坦—阿利沙坦长期64周试验治疗中低危原发性高血压患者长期安全性及有效性的随机开放、多中心临床研究64周各访视终点：坐位血压的平均值、达标率、有效率及安全性随访方式:在前8周按随机双盲访视,后56周里每8周一次访视8周124例64周124例受试者进入后56周的长期访视研究方案达标界定：有效界定：有效：SBP/DBP＜140/85mmHg，或SBP下降20mmHg和/或DBP下降10mmHg无效：未达到上述水平者达标：SBP/DBP＜140/90mmHg未达标：未达到上述水平者有效性结果：60%70%达标率阿利沙坦治疗64周总体达标率大于60%总体有效率大于70%各访视点坐位收缩压表现为稳步下降的趋势32周后即趋于稳态很多抗高血压药物在16周后会出现血压升高的反跳现象，而阿利沙坦酯—信立坦无此现象发生，在16周后血压仍呈持续、稳定下降趋势，增强了患者的长期用药顺应性。各访视点坐位舒张压表现为稳步下降的趋势40周后即趋于稳态不良反应发生率为8.1%：均为轻度。头晕3例（2.4%）头痛与转氨酶升高各2例（1.6%）蛋白尿、返酸、尿白细胞升高各1例（0.8%）不良反应结果：长期应用阿利沙坦可明显降低中低危原发性高血压患者坐位舒张压/收缩压，血压下降持续、平稳阿利沙坦（240mg）治疗中低危原发性高血压患者具有良好的安全性与耐受性结论：阿利沙坦长期应用（64周）研究结果显示：阿利沙坦及其他降血压药与安慰剂降压疗效比较的结果显示：阿利沙坦有效率更优BarryJ,Materson,DomenicJ,etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen-AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.NEnglJMED,1993,328:914-921.信立坦—阿利沙坦服用阿利沙坦240mg与氯沙坦100mg，两者EXP-3174AUClast很相似，4.43vs.4.76hr*mg/L阿利沙坦240mg的降压疗效优于氯沙坦50mg，起效早，并且在不同治疗时间的降压一致性更好阿利沙坦趋向于在降低血脂和肾功能保护方面有更强的作用不良反应低于或类似安慰剂信立坦（阿利沙坦酯）良好的靶器官保护LIFE研究血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（活性物Exp-3174的前药）和Β-受体阻滞剂（阿替洛尔）两种抗高血压药降低终点事件发生率的对比研究。该试验为前瞻性、双盲双模拟、平行对照多中心临床研究，共纳入9193例受试者，平均随访4.8年。该研究主要是比较两组心脑血管病的发病率和死亡率等主要终点事件和次要终点事件的发生率。Lancet2002;359:1004–1010研究方案Lancet2002;359:1004–1010结果Lancet2002;359:1004–1010阿利沙坦的活性代谢物EXP-3174是经典、具充分证据的降压保护靶器官成分信立坦经典的靶器官保护糖尿病性肾病CHF心梗后左心室肥厚高血压总结信立坦为全新研制的中国第一个全球专利化学降压药，是氯沙坦钾活性药Exp-3174的前药;经胃肠道酯酶水解完全生成活性代谢产物Exp-3174，不产生不良代谢产物；不像大多数ARB类降压药物主要靠CYP450代谢，不会在肝内产生与治疗作用无关的其它代谢产物，从而增加肝脏的负担和肝增毒功能；拥有中国患者的多期临床循证支持；信立坦是疗效更强、平稳、长效、耐受性好的抗高血压药物，而且其活性物Exp-3174已在LIFE等试验中证实对心、脑、肾等靶器官具有良好的保护作用；谢谢！