9 胆碱受体阻断药

第八章胆碱受体阻断药CholinoceptorBlockingDrugs学时：2要求：掌握阿托品的作用、作用机制、临床应用和不良反应。熟悉除极化肌松药和非除极化肌松药的作用特点及应用。一、M受体阻断药1.托品类生物碱阿托品(atropine)阿托品为消旋莨菪碱，其左旋体不稳定但作用强，右旋体为东莨菪碱。[体内过程]口服吸收迅速，分布于全身各组织，1小时后作用达到高峰，持续3～4小时。肌注15分钟作用达高峰。可透过血-脑屏障；能通过胎盘到达胎儿血液。主要经肾脏排出，约60％为原型，40％为代谢物。[药理作用]阿托品能阻断M受体，无选择性，竞争性拮抗Ach及胆碱受体激动药的作用。大剂量能扩张血管、兴奋中枢神经系统及阻断N1受体。机体各器官对阿托品的敏感性不同，按高低顺序依次为：腺体、眼、内脏平滑肌、心脏、中枢神经。1）．抑制腺体分泌唾液腺和汗腺最敏感，小剂量(0.5mg)即能引起口干和皮肤干燥。其次为泪腺及呼吸道腺体，较大剂量也能减少胃液分泌。2）.眼阻断瞳孔括约肌和睫状肌上的M受体，使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，引起扩瞳、眼压升高及调节麻痹(图7-1)。(1)扩瞳：因阻断M受体，松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势而扩瞳。(2)升高眼内压：因瞳孔扩大，虹膜向周边方向退缩，使前房角间隙变窄，房水流通不畅，导致眼压升高。(3)调节麻痹：使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带被拉紧，晶状体变扁，其折光度减小，故视近物模糊、视远物清楚，此为调节麻痹。3）.平滑肌作用与功能状态有关。对处于痉挛状态的平滑肌作用显著。对胃肠、膀胱平滑肌作用较好，对输尿管、胆管、支气管作用较弱，对子宫平滑肌作用更弱。对括约肌取决于功能状态。4）．心脏作用较大剂量--可阻断窦房结M受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加快；也能拮抗迷走神经过度兴奋引起的传导阻滞和心律失常。5)血管和血压治疗量--无明显影响。大剂量--能直接扩张血管，解除小血管痉挛，改善微循环，此作用与阻断M受体无关。6）．中枢神经系统较大剂量(1-2mg)--兴奋延髓和大脑；中毒剂量(10mg以上)--可产生明显中枢中毒症状。[临床应用]1）．解除平滑肌痉挛可用于缓解各种内脏绞痛，对胃肠绞痛及膀胱刺激症，如尿频、尿急等疗效较好；对胆绞痛、肾绞痛疗效较差，需合用哌替啶等镇痛药。也可用于治疗遗尿症。2）．抑制腺体分泌用于全身麻醉前给药，以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道。也用于严重的盗汗和流涎症。3）．眼科(1)虹膜睫状体炎：用0.5％-1％阿托品溶液滴眼，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，能使其充分休息，有利于炎症消退，也可防止虹膜与晶状体粘连。常与缩瞳药交替滴眼。(2)验光配镜：因作用持续时间较长，其调节麻痹作用可持续2～3天，现已少用。儿童验光时仍用。(3)检查眼底：因扩瞳作用能持续1～2周，视力恢复较慢，已被作用时间较短的后马托品所取代。4）．抗缓慢型心律失常用于治疗因迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房阻滞和房室阻滞。5）．抗休克大剂量：治疗中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发性流脑等所致的感染性休克，能扩张血管，解除小血管痉挛，改善微循环。伴心动过速和高热者不宜用。6）．解救有机磷酸酯类中毒可迅速解除M症状。需早期、足量、反复应用，达到“阿托品化”。[不良反应]阿托品选择性低，作用广泛，当利用其某一作用为治疗作用时，其他作用便成为副作用。常见不良反应：口干、视物模糊、心率加快、皮肤干燥、排尿困难等。中毒：上述症状加重，并出现中枢兴奋症状，重者出现中枢抑制。解救：外周症状可用毛果芸香碱或新斯的明，中枢兴奋症状可用地西泮或短效巴比妥类药对抗。禁用：青光眼、前列腺肥大患者；慎用：心动过速患者。东莨菪碱(scopolamine)外周作用似阿托品，特点：抑制腺体分泌、扩瞳及调节麻痹作用较强；有较强的中枢抗胆碱作用，大剂量可引起麻醉，但对呼吸中枢有兴奋作用；还有防晕止吐及抗震颤麻痹作用。主要用于：①麻醉前给药，优于阿托品。②防晕止吐，用于晕车、晕船等晕动病；对妊娠呕吐及放射病呕吐有止吐作用。③帕金森病，可改善患者的流涎、肌震颤等症状。此作用与阻断纹状体M受体，对抗中枢Ach有关。不良反应及禁忌证同阿托品。山莨菪碱(anisodamine)其人工合成品为654-2。药理作用似阿托品，但较弱。特点：对内脏平滑肌的解痉作用及解除血管痉挛作用选择性较高。主要用于感染性休克和内脏平滑肌痉挛。不良反应较轻，禁忌证同阿托品。2.阿托品的合成代用品1）．扩瞳药临床常用的有后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)等均为短效M受体阻断药，用于扩瞳检查眼底和验光。2）．解痉药丙胺太林(propantheline，普鲁本辛)对胃肠M受体选择性较高。主要用于胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛及妊娠呕吐。不良反应较轻。二、N胆碱受体阻断药又称骨骼肌松弛药，是一类能与神经肌肉接头运动终板上的N2受体结合，阻断神经冲动的传递，使骨骼肌松弛的药物。根据其作用机制不同，分为除极型肌松药和非除极型肌松药。1.除极型肌松药肌松作用有二个时相：Ⅰ相（除极化）：与N2受体结合→后膜去极化→短暂的肌肉收缩。Ⅱ相（脱敏）：持续除极→膜离子通道长期关闭→对Ach不反应。琥珀胆碱(succinylcho1ine，司可林sco1ine，)[药动学]口服不吸收，静注1分钟后见效，维持5分钟，静滴可延长作用时间。进人体后迅速被血浆假性胆碱酯酶水解，约2％以原型从肾排泄，其余以代谢物形式从尿中排出。[药理作用]琥珀胆碱可与神经肌肉接头突触后膜的N2受体结合，产生与ACh相似而更为持久的去极化作用，使终板N2受体不再对ACh产生反应，从而阻断神经冲动的传递使骨骼肌松弛。肌松前有短暂的肌束颤动。效果：颈部＞四肢＞舌、咽喉、咀嚼肌。与胆碱酯酶抑制药有协同作用。[临床用途]主要用于气管内插管、气管镜、食管镜和胃镜检查；静脉滴注也可用于较长时间的手术。[不良反应]1）．过量可引起呼吸肌麻痹，重者可致窒息。用时需备有人工呼吸机，禁用新斯的明解救。2）．术后肌肉疼痛此为肌松前肌束颤动所致，3-5天可自愈。3）．血钾升高系肌肉持久去极化而释放钾离子引起。[禁忌证]青光眼、高血钾、遗传性胆碱酯酶缺乏者。2.非去极化型肌松药小剂量—竞争性阻断N2受体；大剂量—干扰Ach释放。筒箭毒碱(tubocurarine)南美洲植物浸膏箭毒中提取的生物碱，右旋体有活性。竞争性阻断N2受体，使骨骼肌松弛，肌松前无肌束颤动。肌松顺序：眼→头部肌肉→颈部→四肢→躯干→肋间肌→膈肌。新斯的明可对抗其肌松作用，吸入性全麻药能增强其作用。临床主要用于外科麻醉辅助用药。用量过大可累及膈肌引起呼吸肌麻痹而致呼吸停止，临床现已较少使用。可用新斯的明解救，必要时进行人工呼吸。支气管哮喘、重症肌无力患者禁用。