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年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-1-课程设计说明书目录第一章前言1.1前言··········································2第二章设计概述2.1车间设计概述·········································32.2设计目的·······································32.3设计依据·······································4第三章设计资料3.1生产规模及包装形式····························43.2生产制度······································4第四章工艺设计计算及生产过程4.1物料衡算······································54.2生产工序······································54.3盐酸普鲁卡因注射剂处方举例···················104.4生产工艺流程图·······························11第五章生产设备选型5.1主要设备选型·································125.2安瓿澄明度光电自动检查仪说明·················17第六章车间设计说明第七章附图年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-2-第一章前言1.1盐酸普鲁卡因注射液介绍1.1.1盐酸普鲁卡因注射液的药理毒理本品为酯类局部麻药，能暂时阻断神经纤维的传导而具有麻醉作用，本品对皮肤、粘膜穿透力弱，不适于表面麻醉。本品弥散性和通透性差，其盐酸盐的结合形式在组织中被解离后释放出游离碱而发挥局部麻醉作用。本品对中枢神经系统常量抑制，过量兴奋。首先引起镇静、头昏，痛阈提高，继而引起眩晕、定向障碍、共济失调,中枢抑制继续加深,出现知觉迟钝、意识模糊，进而进入昏迷状态。剂量继续加大，可出现肌肉震颤、烦燥不安和惊厥等中枢兴奋的中毒症状。本品小剂量有兴奋交感神经的作用，使心率加快、血压上升，剂量加大，由于心肌抑制，外周血管扩张、神经节轻度阻断而血压下降，心率增快。本品抑制突触前膜乙酰胆碱释放，产生一定的神经肌肉阻断，可增强非去极化肌松药的作用，并直接抑制平滑肌，可解除平滑肌痉挛。1.1.2体内过程本品进入体内吸收迅速，很快分布,维持药效约30～60分钟。大部分与血浆蛋白结合，并蓄积在骨骼肌、红细胞等组织内，当血浆浓度降低时再分布到全身。在血循环中大部分迅速被血浆中假性胆碱酯酶水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者80%以原形和结合型，后者仅有30%经肾脏排出，其余经肝酯酶水解，进一步降解后随尿排出。本品易通过血脑屏障和胎盘。1.1.3适应症短效局部麻醉药。用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法等。亦可用于静脉复合麻醉。1.1.4不良反应本品可有高敏反应和过敏反应，个别病人可出现高铁血红蛋白症；剂量过大，吸收速度过快或误入血管可致中毒反应。年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-3-1.1.5药物相互作用（1）本品可加强肌松药的作用（2）本品可削弱磺胺类药物的药效,不宜同时应用磺胺类药物（3）本品可增强洋地黄类药物的作用,合用可导致其毒性反应（4）本品忌与下列药品配伍：碳酸氢钠、巴比妥类、氨茶碱、硫酸镁、肝素钠、硝普钠、甘露醇、甲硫酸新斯的明、氢化可的松、地塞米松等第二章设计概述设计题目：年产1亿支2ml盐酸普鲁卡因注射剂（2ml:10mg）生产车间工艺设计2.1车间设计概述2.1.1最终灭菌小容量注射剂车间最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按照GMP规范的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、一万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；一万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。2.2设计目的生产能力：年产1亿支/年工艺要求：选择最佳工艺流程质量要求：符合GMP年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-4-2.3设计依据水针制剂车间设计的依据是国家食品药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）、《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50073—2001）和国家关于建筑、消防、环保、能源等方面的规范。第三章设计资料3.1生产规模及包装形式3.1.1生产规模水针剂：1亿支/年3.1.2包装形式安瓿瓶采用带瓦楞纸垫直接盒装包装形式，并向装有安瓿的纸盒上贴标签。产品包装后装箱，放入装箱单、合格证，封箱入库。3.2生产制度年工作日：250天1天2班：每班6h年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-5-第四章工艺设计计算及生产过程4.1物料衡算每天工作时间：6*2=12按每班准备时间0.25h算，则每天生产时间：12–0.25*2=11.5h年产1亿支，则每天产量：1亿/250=40万支/天；每小时产量：40万/11.5=3.5万支/h4.2生产工序4.2.1目前最终灭菌小容量注射剂工艺设计按工艺设备的不同形式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种。工艺路线选择的原则是：工艺成熟，技术先进。对于制剂实现自动化、连续化、联动化的密闭化生产是防止交叉污染、人为污染的质量保证措施，也是GMP设备实施的主要内容。4.2.1.1生产用水的制备、贮存和输送水源①药品生产企业应有适宜的水源，水质应符合国家饮用水质量标准（GB5749—85）。供水量应满足生产需要。②药品生产企业应对水质进行监测，应有每月一次全项检验的报告书。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。纯水（蒸馏水、去离子水）制备①纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标准。②蒸馏水应按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度”、“氯化物”、“铵盐”、“重金属”等重点项目至少每2h监测一次。去离子水至少没2h监测一次，电阻率应大于0.5MΩ·cm。③水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。④蒸馏水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水（或排气）设施。年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-6-⑤去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记录，并应有微生物的监测记录。注射用水制备①注射用水的水源宜为纯水。②注射用水按照《中国药典》标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度”、“氯化物”、“铵盐”、“重金属”等重点项目至少每2h监测一次。③水质监测时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。④注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。纯水、注射用水的贮存和输送①贮罐和输送管道的材质应无毒、耐腐蚀，宜用搪瓷玻璃、优质不锈钢或其他适宜材料。②贮罐应密闭，贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。贮罐、输送管道不得有“死角”（不易清洗或不循环静止角落）。③贮水条件及时间的规定应能保证水的质量。④纯水、注射用水使用前如需微孔滤膜过滤，应注意滤膜的更换；过滤装置的安装和使用应有检查。⑤贮罐、输送管路的清洗规程应能保证清洗、消毒或灭菌的效果符合生产要求；清洗、消毒或灭菌应有检查结果。4.2.1.2安瓿的清洗①待洗安瓿保存的环境及状态应尽可能使对其污染的影响降至最低限度。②用于安瓿粗洗、精洗的生产用水应符合要求。③安瓿的清洗应严格执行清洗操作规程，其清洗方法应能保证清洗质量符合生产要求。需灭菌的安瓿，应有灭菌操作记录和灭菌效果的检查记录。④干燥、灭菌后的安瓿贮存和运转过程应采取有效措施，防止再污染。应有保存时限及再洗涤的规定。⑤安瓿清洗室应设置有效的排水、排气设施，其排水口的处理应与清洗室的洁年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-7-净级别相适应。4.2.1.3原辅料的准备，称量①所选用的量器的精度、衡器的感量与所称量物料的量相适应，并有定期校正的检查记录和合格证。②称量应严格按批生产指令进行，并有经他人复称的记录。称量记录应纳入批生产记录。③不同品种的原辅料称量使用的盛取器具不得混用。用于称量的盛装原辅料的容器应清洁、具有盖或密闭，并应有品名、批号、数量、生产日期等明显标志。④活性炭称量应在具有有效排尘设施的专用操作间内进行，并主意防止对环境的污染。4.2.1.4药液配制①配制室不得有霉斑，并有有效的与洁净级别相适应的排气、排水设施。②配制室的清洁消毒操作规程应能保证清洁效果符合生产和洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。③与药液直接接触的设备、管道、滤器及容器具的清洗、消毒或灭菌操作规程，内容应包括清洗周期、清洗方法、清洗剂的选用、消毒或灭菌方法、清洁程度的检查等项目。④稀配液（或粗滤液）、精滤液的质量应有检验记录。液体量需重新配制时应有再行检验的记录。⑤配制药液需使用惰性气体保护时，使用的惰性气体应有检验合格报告书（单），并经洗涤净化处理。4.2.1.5药液过滤①在注射剂车间生产中通常用的有砂滤棒、鈦滤器和微孔滤膜过滤器等。②鈦滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大，在注射剂生产中是一种较好的粗滤材料。③微孔滤膜过滤器，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜等，其在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-8-故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响。④不同种类滤膜适合不同的溶液，因此在使用前，应进行膜与药物溶液的配伍实验，证明确无相互作用，才能使用。4.2.1.6灌封①洁净厂房的空气滤器安装或更换后应检查和监测其滤效，换气次数或层流风速应符合洁净级别要求；其洁净级别应定期监测，结果应记录。②灌装操作间的温、湿度应有监测记录。③灌装操作间内的用具、物料、设备及物料进出口、排水设施等与其生产洁净级别相适应。④灌装设备、容器及用具、工作服的清洗规程应符合生产洁净级别的要求，不应存在引起污染或混药的可能。⑤进入灌装（封）工序的人员应按生产和洁净级别的要求更衣。工作服的材质、服式及人员着装应满足灌装（封）的生产要求。⑥与药液直接接触的灌装设备的表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、无“死角”滞留药液。⑦灌装（封）操作应有清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。⑧灌装量应符合规定，并有定时（期）监测记录。记录应纳入批生产记录。⑨配液至灌装（封）完毕的操作时限应有规定，保证药液的质量。⑩同一批药液灌装操作完毕后，其实际收得率应与计算收得率进行核对。若有显著差异必须查明原因，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。4.2.1.7灭菌①灭菌设备、生产操作、工艺管理应能有效地防止未灭菌品与已灭菌品的混淆。操作现场的清场应彻底。灭菌操作前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。②未灭菌品与已灭菌品应有效的分别存放措施，并有明显标志。③灭菌设备的检查、维修、验证应有记录。灭菌工艺应能保证灭菌效果，不得影响产品质量。④灭菌操作应符合生产工艺规程的要求。灭菌记录（包括灭菌温度曲线）应纳年产1亿支盐酸普鲁卡因注射剂工艺设计-9-入批生产记录。⑤灌装后至灭菌完毕的操作时限应有规定，以保证药品的质量。⑥灭菌后如需冷却时，冷却用水不得对已灭菌品产生再污染。⑦灭菌后应有检漏试检，其结果应记录。检漏记录应纳入批生产记录。4.2.1.8灯检①灯检室的设施、澄明度检测仪的性能、操作人员的视力应符合规定。②灯检操作开始前应进行清场复查，其复查记录应纳入批生产记录。③每批产品灯检操作结束后应彻底清场。同一灯检室不应同时从事两种以上品种或两个以上批号产品的操作。④未灯检品、灯检合格品、灯检不合格品应有有效地防止混淆的存