美国药典对原料药和制剂中杂质 的控制要求

美国药典对原料药和制剂中杂质的控制要求美国药典中华区总部3申明:在美国或者其他地区，美国药典中的文字和出版物可能具有法律意义，故而其语言描述即为本意。USP不应向任何一方提供额外的官方解释，籍此使其他方由于未获得此类解释而可能被置于不利。此要求将会对所有各方一致且平等。此外，USP不应对某个特定物质是否符合法定要求提供官方意见，除非作为参加USP认证计划或其他的一些评估计划中的一部分内容，这些计划独立于USP标准制定工作。4介绍•定义•杂质分类/来源•杂质调查•杂质限度设定监管方面•ICH•药典•FDA非药物相关性杂质•提取物和浸出物•人为添加杂质•水和辅料中的杂质内容–第一部分5定义杂质-–原料药中该药物化学实体之外的其他任何成分，以及制剂中任何不属于处方成分的组分。降解产物-–在生产和贮藏期间，由于光照、温度、pH或水的作用，和(或)赋形剂和(或)直接接触容器／密封系统互相反应而导致的药物活性成份发生化学变化而产生的杂质6定义伴随组分:不被定义为杂质的情况–原料药的几何和光学异构体(或外消旋体)，和以混合物形式存在的抗生素•例如：苯磺酸阿特拉嗪，盐酸多塞平7定义外源性杂质(外部污染物）由污染或者人为添加引入选用各论中的测试或含量方法无法预测这类杂质外源性杂质的例子包括催吐剂中的麻黄素，或口服镇痛液中的农药。USP允许通过其他方法检测外源性杂质。8杂质类型工艺杂质–有机杂质–无机杂质–残留溶剂降解杂质–化学–物理（聚合-多晶型；晶型改变）污染物-非药物相关性（植物药中除草剂和杀虫剂）。大部分由cGMPs控制9杂质概况确定杂质–最初IND申请–NDA申请–NDA批准后–ANDA申请持续监控变更后再次确认–原料药的合成–制剂的工艺或处方10杂质限度的设定和影响因素杂质的毒性含有典型杂质水平的原料药的毒性，或/和杂质相对于原料药的毒性原料药来源，例如：合成，天然产物，或者生物技术目标人群(年龄和疾病程度)，例如：新生儿、儿童、或老年人日剂量，例如原料药服用的频率和总量疗程，例如长期给药(治疗慢性疾病）对比短期给药（治疗急性病）给药途径，例如，口服，局部，静脉，或粘膜给药药厂始终如一地生产高质量的药品的能力11内容介绍•历史•召回•定义•杂质分类/来源•杂质调查•杂质限度设定监管方面•ICH•药典•FDA非药物相关性杂质•可提取物和浸出物•人为添加杂质•水和辅料中的杂质12Q1稳定性Q2分析方法验证Q3杂质Q3A新原料药中的杂质Q3B新药品中的杂质Q3C杂质：残留溶剂指导原则Q3D杂质：元素杂质指导原则Q4药典Q5生物制品的质量Q6标准Q7GMPQ8药物开发Q9质量风险管理Q10药品质量系统Q11原料药的开发和生产ICHQ指导原则13ICH针对杂质的指导原则Q1A–“新原料药和药品稳定性测试”Q1B–“新原料药和药品光学稳定性测试”Q2A–“分析方法验证”Q3A–“原料药中的杂质”Q3B–“制剂中的杂质”Q3C–“残留溶剂”Q3D–“元素杂质”Q6A–“质量标准：新原料药和制剂的检测方法和可接受标准；化学物质”14ICH报告和控制杂质期望和要求(Q3A和Q3B)有机杂质原材料引入的杂质合成路线的科学评估降解路线和在生产，储存，稳定性研究中产生的可能杂质与辅料和/或直接接触的包装容器相作用而产生的杂质检测和鉴别杂质研究(包括强制降解实验)实际和可能的杂质的列表[总杂质和单个杂质，所有批中已知和未知杂质(开发中不同的阶段)]原料药中杂质限度(%)每日最大剂量(g)报告限鉴别限质控限≤20.05%0.10%or1.0mg（取最小值）0.15%or1.0mg（取最小值）20.03%0.05%0.05%制剂中杂质和降解产物的限度每日最大剂量报告限鉴别限质控限≤1g/1g0.1%/0.05%1mg1-10mg.10mgto2g2g1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1%10mg10–100mg100mgto2g2g1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%17药典中的杂质凡例通则各论中的要求标准品美国药典欧洲药典英国药典和日本药典中国药典18凡例“各论中的标准由测试、方法和可接受标准组成，帮助确保药物的鉴别、效价、质量和纯度。”关于杂质的概念会随着时间和药物分析的发展而改变杂质信息—对药品质量和安全至关重要19凡例中其它杂质“在标准物中，如果任何存在的未标记的其他杂质含量为0.1%或更大，它们的存在造成与标准的差异。除非各论另有规定，否则所有其它杂质与各论所检测的杂质总和不超过2.0%。”如果标准物中有“其它”杂质超过0.1%，则必须鉴别它们，并且在COA中注明。20通则466一般杂质一般杂质定义为在原料药和/或药品中，当存在一定量的情况下，没有显著的和不良生物活性的成分。默认限度NMT2.0%1086药典章节中的杂质467残留溶剂无机杂质限度通则21无机杂质针对多个元素的无机杂质相关通则：231重金属281炙灼残渣730等离子体光谱化学法盐酸伐昔洛韦–钯的限度-NMT10ppm氢氧化镁–铅的限度–NMT1.5ppm其他合适的方法:硫代乙酰胺沉淀法盐酸罗匹尼罗-钯的限度-NMT10ppm22其他关于杂质的通则干燥失重731检测未知挥发物眼膏中金属微粒751检测分散的金属颗粒数目和大小熔程或熔点741纯度和鉴别示差831注射剂中颗粒检查788溶液完全性和澄清度—注射用氮烯唑胺当按照标签指示溶解，溶液呈澄清，微黄或黄色可氧化物质(高锰酸盐溶液呈持久粉红色)各论：丙酮，羊毛脂等氮元素检测431-例如：糊精–蛋白质NMT1.0%23水分监控水分检测的通则滴定法921水分检测重量法731干燥失重(检测水分和其他挥发性物质)891热分析(热重分析)24USPEP杂质和外源性物质凡例5.6凡例1.0,5.1药典章节中的杂质一般杂质其他杂质通则1086466231,232and467通则2034N/A2.4.8,5.4美国药典和欧洲药典25中国药典(与ICH指南一致)26FDA针对工厂的指导原则:NDAs和ANDAs有机杂质–各个指定已知杂质–各个指定未知杂质–所有可接受标准不超过Q3A(R)附录1中鉴定限的非指定性杂质–总杂质残留溶剂无机杂质NDAs:ANDAs:ICH3A-3D27FDA对杂质限度设定的要求如果USP各论中包含了指定杂质的限度，我们建议设定的可接受标准不高于法定标准限度如果某指定杂质水平高于USP限度，我们建议要有质控依据。如果合理的质控依据被接受，药厂可提请USP更改可接受标准。如果USP并没有某指定杂质的限度，我们建议通过与参考药品(RLD)中该杂质检测到的量进行比较来提供质控依据。其可接受标准，必须与RLD检测到的杂质水平相当。或者，根据该杂质的科学文献，代谢产物数据或者毒理研究结果为依据设定可接受标准。28内容介绍•历史•召回•定义•杂质分类/来源•杂质调查•杂质限度设定注册方面•ICH•药典•FDA非药物相关性杂质•提取物和浸出物•人为添加杂质•水和辅料中的杂质29可提取物和浸出物可提取物（潜在的可浸出物）在实验室实验条件下，可强行自容器密封系统材料和组成中转移出的化合物浸出物是由药物容器密封系统成分中转移到药物制剂中的化学物质，包括有机物和无机物能由玻璃(金属氧化物)、橡胶塞、塑料容器中转出来自供应商的信息通常是不完整的21CFRparts210and211.SubpartD-211.65CDERGuidanceDocument:Containerclosuresystemsforpackaginghumandrugsandbiologics,1999IPAC-RSLeachablesandExtractablesTesting:PointstoConsider;March2001K.Nicholas,“Extractablesandleachablesdetermination:asystematicapproachtoselectandqualifyacontainerclosuresystemforapharmaceuticalproduct”AmericanPharm.Review,9(3)21(2006)P.KushwahaandA.K.Madan“ExtractablesandLeachables:AnOverviewofEmergingChallenges”PharmaceuticalTechnology,32(8),2008D.Norwoodetal.,PharmaceuticalResearch,Vol.25,No.4,April2008S.Northup,“PharmaceuticalContainers.Safetyqualificationofextractables/leachables,Amer.Pharm.Review,March/April200830可提取物和浸出物–生效文件“构造的设备必须能够使得接触在制物料或药品的表面不能发生反应、增加或吸收，从而改变药品的安全，鉴定，效价，质量，或者纯度...”CodeofFederalRegulations,FoodsandDrugsTitle12,Part211.65.U.S.GovernmentPrintingOffice,Washington,DC.RevisedApri1,2006“生产设备不应存在任何对该药品的危害。与药品相接触的生产设备部分不能发生反应、增加或吸收而影响产品的质量.”EUDRALEXVolume4:GoodManufacturingPractices,MedicalProductsforHumanandVeterinaryUse.EuropeanCommission:Brussels,Belgium,1998.31人为添加物/掺假多年来，世界上很多国家，包括美国，都遭受过因利益驱动的掺假的挑战。包括了婴幼儿奶粉和宠物食品中的三聚氰胺，肝素中的过硫化硫酸软骨素，甘油中的二甘醇。这些例子故意用廉价的物料替代昂贵的物料，导致患者受害甚至死亡。32水和辅料中的杂质水：•氯离子，硫酸根，硝酸根，次氯酸盐•有机杂质–苯酚•内毒素辅料：•重金属–砷•无机盐–钙，镁，铝•有机杂质33杂质和质量“综观药物质量的一个关键部分就是控制杂质，因为杂质的存在，即使微小的量，都有可能影响药物的安全性和有效性….”“AnalysisofDrugImpurities”RichardJ.Smith(Editor),MichaelL.Webb(Editor)May2007,Wiley-Blackwell