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1第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应一、外源化学物和毒性2•外源化学物（xenobiotic)是在人类生活和生产环境中存在、可能与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质。是相对于内源性化学物（endogenouscompounds)而言如：HgCl与NaClCOOHO-CO-CH3CH2-CHNH2-COOH乙酰水杨酸苯丙氨酸3CHOH2-CH2-NH2OHOHOHOH儿茶酚去甲肾上腺素4毒性和毒效应•毒性:毒物内在、固有的性质•毒效应是毒物在具体条件或环境下对机体产生的有害作用我们通过毒理学试验来观察毒物的毒效应，以达到对此毒物的毒性的了解和认识。5以通常的接触方式，在较小剂量进入机体就可导致机体损伤的化学物质称为毒物。毒物及其分类6毒物（toxicsubstance,poison,toxicant)NaCl，LD50非常高。很高的剂量接触很长时间（数年以上)才可能引起高血压病。目前不列入毒物。•KCl，只有异常的接触方式，如静脉短时间内注射高浓度溶液，才可引起心脏骤停。78毒性及其分级指化学物质能够造成机体损害的能力。剂量相同时，对机体损害能力越强的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。毒性（toxicity）Toxicityisaninherentcharacteristicofallchemicalsandacertaindoseofanysubstancemaycauseillness,injury,ordeath.9•毒物对机体发生毒效应不是必然，而是取决于下列因素：毒物剂量与毒性大小（LD50）毒物动力学过程机体抗损害作用中毒—一般指体内接触引起的毒效应：可表现为功能性或器质性。101．工业化学品2．食品添加剂3．日用化学品4．农用化学品5．医用化学品6．环境污染物7．生物毒素8．军事毒物9.放射性物质分类11二、损害作用与非损害作用损害作用：指影响机体行为的生化改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外界环境应激的反应能力。如酗酒（乙醇）引起血清转氨酶升高、脂肪肝、酒精性肝硬化及神经行为异常。12非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他不利因素的易感性也不增高。如小量饮酒对肝脏代谢酶的诱导作用损害作用与非损害作用二者间无严格的界限。比如乙醇诱导肝脏CYP2e1，因后者是多种亚硝胺类致癌物的活化酶，当同时接触亚硝胺时，前者为损害作用（增加机体对亚硝胺致癌作用的易感性），否则为非损害作用。13第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱一、毒效应谱（Spectrumoftoxiceffects)毒物接触剂量/时间非损害作用损害作用机体的化学物负荷无病理意义的生理生化改变亚临床改变中毒死亡基因突变细胞增殖致癌、致畸14受影响人群的比例对健康有影响条件可逆对健康有潜在影响死亡率患病率亚临床改变生理变化不明显生理负荷增加（不引起生理变化）15易混淆的几个概念·适应（Adaptation）化学物初次接触后引起机体的某些生理生化改变，导致后续接触同一或类似化学物时机体对该化学物的敏感性降低。·抗性（Resistance）化学物接触·耐受（Tolerance）化学物接触机体遗传改变敏感性下降诱导其本身代谢加快降低靶组织的反应性机体反应性下降16二、毒作用分类（一）速发性或迟发型作用(immediateordelayedtoxiceffect)前者：KCN，H2S，等后者：典型者如致癌物：B(a)P,石棉，等；潜伏期可长达10-20年。与毒物吸收、分布及排泄速率不同及是否需要生物活化有关。也与所观察的反应有关，如矽尘引起呼吸道刺激症状为速发型作用，而肺纤维化则为迟发型作用。17（二）局部或全身作用（Localorsystemic)局部作用：对暴露部位直接的损害作用全身作用：吸收和分布至靶器官或全身所产生的毒作用。（三）可逆或不可逆作用（reversibleorirreversible）脂肪肝（可逆）肝硬化（不可逆）作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。四氯化碳（CCl4）18（四）超敏反应（Hypersensitivity)机体对外源化学物的病理性免疫反应。外源性化学物可作为半抗原，与内源性蛋白质分子结合形成完全抗原，刺激免疫反应。可以是Ⅰ-Ⅳ型超敏反应。Ⅰ型超敏反应又称变态反应，难以发现典型的S型剂量-反应关系曲线。19（五）特异质反应（idiosyncraticreaction)由于机体遗传物质异常（基因多态性）而发生的对外来化学物的反应如肌松药琥珀酰胆碱的降解酶是血清胆碱酯酶（ChE），人群中有极少数人缺乏此酶活性。又如：亚硝酸盐形成高铁血红蛋白NADH高铁血红蛋白还原酶（多态性）20三、选择性毒性、靶器官和高危人群（一）选择性毒性可以指物种间、个体内的各系统器官间及不同人群间（易感人群）的选择性。比如铅：对哺乳动物和人的血液系统、神经系统和消化系统。儿童尤其易感。又如苯只对人诱发白血病，对动物至今未成功建立苯诱发白血病的模型。21（二）靶器官（targetorgan)是外源化学物发挥主要毒性效应的器官。如甲基汞—脑，镉—肾，CCl4—肝毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产生毒作用。多种因素决定一个毒物的靶器官。22某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：•①该器官的血液供应；•②存在特殊的酶或生化途径；•③器官的功能和在体内的解剖位置；•④对特异性损伤的易感性；•⑤对损伤的修复能力；•⑥具有特殊的摄入系统；•⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；•⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。23（三）高危险人群（Highriskgroup)易受环境因素损害的那部分易感人群成为高危险人群同一剂量下，高危险人群的反应率大于正常人群。决定高危险人群的因素：年龄，性别，遗传因素（G6PD缺乏者，接触氧化剂易致贫血），营养及膳食，疾病（如CO对冠心病人），等。24四、生物学标志(biomarker)生物学标志：外源化学物进入体内后，对其在体内的存在或其生物学后果的测定指标。分为：暴露标志：体内或排泄物中，原型/代谢物/反应产物(如CO：碳氧血红蛋白；铅中毒：DeltaALA）效应标志：生化，生理，行为等方面易感性标志：如暴露的化学物有关的代谢酶的多态性（亚硝胺类，CYP2E1;B(a)P,CYP1A1)。目的是发现和保护易感人群。25暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志暴露标志效应标志26第三节剂量和剂量反应关系一、剂量和暴露特征剂量有以下几种：给予剂量（administereddose)应用剂量（applieddose)内剂量（internaldose）送达剂量（delivereddose）生物有效剂量（biologicallyeffectivedose)27空气中化学物存在的形态•气体（gas)•蒸气（Vapor）•雾（mist)•烟（fumeorsmoke)：直径小于0.1微米•尘（dust）：直径大于0.1微米气溶胶气态化合物28暴露特征•包括暴露途径，暴露期限和暴露频率急性毒性试验：24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验：1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验：1—3月内重复染毒慢性毒性试验：3个月以上重复染毒暴露频率与消除半减期(p21,图2-5）29•暴露频率毒性毒作用的浓度范围123ACCBAB↑↑↑↑↑单次染毒重复染毒图2-1在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系30二、剂量-反应关系和量反应、质反应（一）剂量-效应关系（dose-effectrelationship）剂量-反应关系（dose-responserelationship)反映化学物的毒效应性质比较不同化学物毒性大小反映各个体的机体易感性变异度判断因果关系安全性评价或危险性评价的依据31（二）效应和反应效应是量反应（如苯引起个体白细胞减少）。反应是质反应（如群体的死亡率，肿瘤发生率）。二者的量-效曲线都可以为S型半对数图，但前者提示毒物的最大效能，后者反映群体对毒物反应的差异。32三、量反应和剂量效应曲线（一）在游离器官（组织）的量反应受体和受体理论受体（receptor)与配体（ligand）选择性结合。如二恶英与多环芳烃作用于AhR，己烯雌酚作用于雌二醇的受体，地塞米松作用于皮质醇受体等。有机磷酸酯杀虫剂作用于乙酰胆碱酯酶，CO作用于血红蛋白。33放大器系统效应器系统效应受体配体/药物/毒物在毒效学时相，生物活性物质作用的主要步骤（二）在整体动物的量反应剂量-效应关系可呈双曲线型、直线型或S形曲线等多种形状。（复杂性，难得出通用的数学模型（p23,图2-7）3435在人体观察研究中，常采用一组人群，而非单一个体。观察值可用均数和标准差表示。四、质反应和剂量-反应关系剂量反应关系曲线的基本类型是S型曲线反映人体或试验动物对外源化学物作用易感性的分布。图2-8（P24）S型曲线中段反应随剂量变动而增减很大（敏感），是ED50、TD50或LD50所处位置。图2-9（P25）S形向直线的转换363738第四节毒理学的研究方法•体内试验保持了生物复杂性，但与人有物种差异;多采用哺乳动物，也可采用鱼类或其他水生生物等种属；影响因素很多，进行代谢和机制研究较难。•体外试验具体观察的靶组织/细胞不受其它因素影响，利于作用机制和代谢转化的深入研究。但缺乏整体毒物动力学过程及复杂的体内调节作用，不能观察慢性毒性作用。39人体观察人体自愿者的观察，资料珍贵，但暴露的浓度和时间受限。通过对中毒事故的临床观察和处理，可直接获得有关人体毒理学资料。新药的临床Ⅰ期试验中的安全性评价也会用到。流行病学研究危险度评价的重要部分；优点是暴露条件是实际的，观察对象是人本身；缺点是暴露水平的估计易有偏差，混杂因素较难控制。40第五节毒性参数和安全限值一、毒性参数和安全限值毒性上限参数毒性下限参数1.致死剂量(1)绝对致死剂量（absolutelethaldose)LD100，受个体间耐受性差异影响太大。(2)半数致死剂量(medianlethaldose):LD50(3)最小致死剂量(minimallethaldose)：LD01(4)最大非致死剂量(maximumnon-lethaldose)动物体内试验的毒性参数412.观察到有害作用的最低水平(Lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)指引起某种可观察到的有害改变的最低剂量3.未观察到有害作用水平(Noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）指未观察到有害作用的最高剂量4.观察到作用的最低水平(Lowestobservedeffectlevel,LOEL)指除有害作用之外的可观察到的某种作用，包括意义不明的和治疗的作用。5.未观察到作用水平(Noobservedeffectlevel，NOEL)42试验条件，如所采用的动物物种品系、暴露时间、暴露途径及所观察的指标，都对试验结果（得出的毒性参数）有重要影响。因此在报道所观察到的毒性参数时，需要详细列出试验条件，甚至包括试验时的室温、湿度、动物饲养条件等。436.阈值（threshold)*为一种物质使机体开始发生效应的剂量*阈值随不同影响因素的改变而改变，即使同一个体在不同时间地点所测的值也可有差异。*有害效应的阈值介于NOAEL和LOAEL之间；非有害效应的阈值则介于NOEL和LOEL之间。*试验中不能测定，危险度评价时NOAEL和NOEL分别可作为有害作用和非有害作用的阈值近似值。*外源性化学物的一般毒性和致畸作用一般认为有阈值，而致癌和致突变作用的剂量反应关系可能无阈值。(p30,图2-11,2-12)44457.安全限值(Safetylimit)指为保护人群健康，对生活和生产环境中各种有害物质所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。安全限值的确定是根据LOAEL或NOAEL值，再乘以一个安全