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第三章外源化学物毒作用影响因素第一节外源化学物毒作用影响因素2Toxiceffect机体接触化合物后出现的生物学变化，包括微小的生理生化改变、临床中毒甚至死亡。是化学物和机体交互作用的结果3靶分子相互作用靶器官靶细胞活性物质接触机体化学物有效剂量、浓度毒效应的产生401020304化学物因素机体因素外源化学物与机体所处的环境条件化学物联合作用毒作用影响因素重点5一、化学物因素6理化性质化学物的生物学活性化学结构不纯物和外源化学物的稳定性7（一）化学结构化学结构生物转化类型理化性质吸收、分布和排泄毒性作用的性质和大小8•取代基不同毒性不同•异构体和立体构型的影响•同系物的碳原子数和结构的影响9（一）化学结构（chemicalstructure）重点麻醉作用抑制造血机能1、取代基的影响10苯甲苯麻醉作用CH3NH21、取代基的影响苯胺具有形成高铁血红蛋白作用N02硝基苯易爆炸、肝毒性11烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3ClCH2Cl2CHCl3CCl4121、取代基的影响132、异构体和立体构型（1）带两个基团的苯环化合物毒性邻位对位间位1,2-二氯甲醚1,1-二氯甲醚14（2）分子对称的不对称的2、异构体和立体构型CH3OH3C甲醚CH2OH2CClClCH2OH2CClCl3、同系物的碳原子数和结构的影响甲烷、乙烷仅在高浓度时引起单纯窒息丙烷起随着碳原子数的增多而麻醉作用增强；超过9个碳原子后对人体产生麻醉作用的危险反而逐步减少。窒息麻醉作用增强麻醉作用降低甲烷乙烷丙丁戊己庚辛壬癸烷153、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时：（1）直链毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环例如:戊烷＞异戊烷；环戊烷＞戊烷环戊烷异戊烷16（2）不饱和键增加，其毒性增加例如：乙炔＞乙烯＞乙烷3、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时：CHHCCH2H2CCH3H3C＞＞171234脂/水分配系数大小与比重挥发性电离度和荷电性（二）理化性质181、脂/水分配系数脂/水分配系数，脂溶性脂/水分配系数，水溶性DDT,四乙基铅神经系统离子化基团尿排出19在同系物中水中溶解度，毒性AS2O3AS2S3砒霜雄黄＞张亭栋教授，2015求是杰出科学家奖，发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）患者效果最好20NH3，HCl易溶于水，作用于鼻腔、喉等上呼吸道，局部刺激。NO2不易溶于水，作用于下呼吸道、肺泡等，引起肺水肿。化学物水溶性与毒作用部位212、大小与比重较小分子量（200）的亲水性分子可滤过膜孔;3、挥发性挥发性越大，经呼吸道吸入的毒性就越大；苯苯乙烯经皮肤接触的毒性就越小；4、电离度和荷电性pKapH22（三）纯度和稳定性化工产品多含有杂质，影响受检化学物的毒性除草剂2，4，5—T，含有二噁英(TCDD)。前者毒性很小，后者剧毒，强致畸性。化学物在使用、储存等过程可能分解，干扰毒性杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加23二、机体因素24（一）物种间遗传学差异：1解剖、生理的差异：25小鼠为141活性单位大鼠为84兔为22细胞色素氧化酶活性在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚；在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚苯胺在人体内经N－羟化可诱发膀胱癌；豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤β－萘胺2代谢的差异（是影响化学物毒性的主要因素）26为什么有的人天生酒量小乙醇乙醇脱氢酶乙醛乙醛脱氢酶CO2+H2O一般人群都有，数量基本相等缺少的人群较多男性女性北方人南方人27组织器官修复能力不同使得化学毒物损害有差异。脑组织损伤难恢复肝肾器官再生能力强各种修复酶的遗传多态性，造成修复功能出现明显个体差异。3、修复能力的个体差异28（二）宿主其他因素对毒作用的影响1、健康状况肝损伤：严重肝炎，肝细胞P-450含量下降50％；肾功能衰竭时：化学物的排泄半减期延长，对于药效和毒效都会产生影响。免疫状态：过敏反应应激刺激状态：影响药物的代谢和分布入职体检292、年龄年龄毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年303、性别雄性代谢速度雌性4、营养状况营养缺乏可能影响药物代谢，但并非总是抑制活性。31三、环境因素气象条件季节及昼夜节律动物笼养形式外源化合物的接触特征和赋形剂32（一）气象条件温度气湿气压环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，并影响外源化学物的吸收、代谢、毒性。33•有人比较了58种化合物在不同环境温度（8℃、26℃和36℃）中的大鼠LD50。表明，55种化合物在36℃环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小。•引起体温下降的外源化学物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。34（二）季节或昼夜节律种属试剂给药时间毒作用表现小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠时间最长2:00Am睡眠时间最短人水杨酸8:00Am排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm排出速度快，体内停留时间短大鼠苯巴比妥钠春季睡眠时间最长秋季睡眠时间最短35（三）动物笼养形式影响因素：动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其它因素；单笼＞群养；开放笼＞密闭笼36（四）外源化学物的接触特征和赋形剂1、接触途径影响吸收速度、吸收率静脉注射≈吸入腹腔注射≥肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤重点372、接触持续时间急性大剂量染毒：一般表现为速发毒性，也可能产生迟发毒性，慢性毒性。长时间低剂量染毒：一般表现为长期的，低水平的或慢性的效应，也可能产生急性毒性。苯：急性毒性（CNS抑制）慢性毒性（骨髓毒性、再障、白血病）383、接触频率一次全部给予：严重中毒，分几次给予：可能轻微的毒作用，或无毒作用394、溶剂和助溶剂化学物在溶剂或助剂中的浓度，浓稀溶剂或助剂、生物体、化学物之间的相互作用溶剂或助剂无毒、不与受试化学物发生反应、不影响受试化学物的毒性、受试化学物在溶剂或助剂中稳定。40联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的总毒性效应。四、化学物的联合作用41联合作用非交互作用交互作用相加作用独立作用协同作用加强作用拮抗作用42①相加作用(additiveeffect)指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。例：多氯联苯PCB与二恶英43一、非交互作用化学物A效应B化学物B效应A靶器官（1+1=2）44相加作用a=A,b=2Aa+b=A+2A=3A②独立作用(independenteffect)•由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。45铅—神经系统砷—皮肤病变化学物A效应B化学物B靶B靶A46效应A独立作用二、交互作用两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的(协同，增强)或更弱的(拮抗作用)联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）机制：化学反应对吸收和排泄过程的影响影响生物转化酶的量47③协同作用(synergisticeffect)•多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。48例：马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性增强化学物A效应B化学物B效应A靶器官效应C(1+12)49协同作用④加强作用（potentiationeffect）•指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。50促癌剂---乙醇化学物A化学物B效应B靶器官效应C(1+01)51加强作用⑤拮抗作用(antagonisticeffect)•多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和。52例：阿托品与有机磷农药中毒二巯丙醇与砷、汞中毒化学物A效应B化学物B效应A靶器官效应C(1+12)53拮抗作用了解毒作用影响因素的意义1安全性评价：控制可能的影响因素，使实验结果更准确，重现性好。理论意义2制定卫生标准：在动物实验结果外推到人时，特别是制定预防措施时，应予以考虑。实际意义54