CRRT抗凝

凝血、纤溶的生理过程↓ⅫⅪⅩⅨⅦaⅫaⅪaⅨa+Ⅹa+Ⅴa↓↓↓凝血酶原炎症、肿瘤致组织损伤胶原、激肽TF←+TFPI（-）↓凝血酶PF1+2PCAPCPSⅤa,Ⅷa（-）TMTATATIII纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白XIIIXIIIa↓FPAPAI-1tPA、uPA（-）↓纤溶酶原纤溶酶2PIPICFDPD-dimer（III）vWFⅧa纤维蛋白ⅫⅪⅨⅧⅦ组织因子(Ⅲ)ⅩⅤ凝血酶原(Ⅱ)纤维蛋白原(Ⅰ)APTTCTPTTT外源性凝血系统内源性凝血系统接触活化共同途径血浆蛋白附着于血透管路内表面→血小板发生黏附、聚集血透时的凝血过程激活凝血级联反应凝血酶形成纤维蛋白沉积产生血栓素A2应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行如何选择凝血指标监测？1、在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全；2、试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用；3、试验出结果要快，很快能出报告。用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态。凝血、纤溶的分子指标凝血系统纤溶系统启动因子：TF、Ⅶa、Ⅻa启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDPD-dimerD-dimer凝血抑制因子：ATⅢ、PC纤溶抑制因子：2PIPS内皮细胞损伤TM、vW因子如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映体内凝血状态静脉针管端反映体外循环凝血状态选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。全血凝血试验•全血部分凝血活酶时间（WBPTT）•活化凝血时间（ACT）•试管法凝血时间（LWCT）血液透析抗凝血时间的目标值检测指标基础值（秒）常规肝素应达目标小剂量肝素应达目标血透中血透结束时血透中血透结束时WBPTT60-85秒+80%（120-140）+40%（85-105）+40%（85-105）+40%（85-105）ACT120-150秒+80%（200-250）+40%（170-190）+40%（170-190）+40%（170-190）L-WCT4-8分20-309-169-169-16APTT与1U/ml以下剂量的肝素浓度呈线性关系，体外循环肝素浓度超1U/ml；APTT、PT是血浆试验不适合床旁检测；APTT监测肝素范围1.5-2.5倍基线值，但受影响因素多；APTT不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用；APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险。PT反映外源性凝血问题APTT与PT监测抗活化凝血因子X（Fxa）活性可用来评估低分子肝素的抗凝效果•25%的病人需要比一般人更多的肝素才可以获得“达到疗效”的APTT——肝素抵抗。•因为血浆里的纤维蛋白原和VIII因子在这些病人体内都是相对高的，而它们都是快反应蛋白，会降低APTT。但不会降低抗Xa因子。所以APTT不再正确的反应肝素在体内的含量。而抗Xa因子可以。•剩下的75%的病人呢？如果我们发现他们的aPTT和抗Xa因子有很好的相关性（而不是像那25%一样，出现不相关），那么，aPTT和抗Xa因子都是可以用来监测的！CURRENTMedicalDiagnosisandTreatment2014如何在CRRT中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物注意事项和存在的问题CRRT前需要检测的指标血小板数量，有条件应检测血小板功能→了解血小板功能血浆抗凝血酶Ⅲ活性→决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量→了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度→决定是选择肝素，还是LMWH有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A→精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物注意事项和存在的问题常用CRRT的抗凝技术无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班甲磺酸萘莫司他不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析）主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。无肝素透析安全吗无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟60分钟90分钟PICTATPF4APTT无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。Romao,etal.NDT1997Ambuhl,etal.NDT2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险血液透析常用的抗凝药物增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等肝素普通肝素（heparin）为分子量5000～20000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强ATⅢ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成。肝素药理作用特点血液透析时肝素的应用肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量初始量20～30mg（2500～3750IU）维持剂量5～10mg（625～1250IU）/小时该剂量合理吗肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004普通肝素合理剂量•一般而言，普通肝素首剂35IU/kg（20mg），追击10U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。•该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。肝素作为抗凝剂的问题由于普通肝素可增强抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在，先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险肝素诱发血小板减少症（HIT）因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素PF4抗原抗肝素-PF4抗体（HIT）复合物血小板FcγRIIa血小板活化血栓形成++•应用肝素治疗的患者1%~5%•在心脏外科HIT抗体阳性率20%~50%，但HIT发病小于2%•普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%•血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0%~1.2%（在日本约4%）HIT的流行病学Lindhoff-last,etal.BrJHaematol2002BoonDM,etal.ThrombHaematol1996肝素药理作用特点•应用肝素治疗后5~10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下•合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）•HIT抗体阳性•停用肝素5~7日后，血小板数可恢复至正常HIT的诊断肝素药理作用特点•停用肝素或LMWH•停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗•发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。HIT的治疗肝素药理作用特点低分子肝素（LMWH）：低分子肝素药理作用特点分子量2000~12000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。ATIIIXa因子IIa因子低分子肝素肝素及低分子肝素抗凝机制LMWH较普通肝素的优势不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。低分子肝素药理作用特点LMWH如何追加剂量？未与抗凝血酶Ⅲ结合的LMWH制剂中的分子量较低部分可被滤器清除，从而将LMWH变成普通肝素。因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加，这是不合理的。LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。过量出血无有效拮抗药物。LMWH用于CRRT存在的问题钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。局部枸橼酸盐抗凝法枸橼酸局部抗凝图示RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸钙4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L静脉端给予0.056mmol/L（10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中）40ml/h，控制CRRT管路动脉端游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L。应依据游离钙离子的检测相应调整剂量局部枸橼酸盐抗凝法使用方法枸橼酸局部抗凝方案ACD-A初始泵速为血液流速(BFR)的2.0–2.5%泵速(ml/hr)=1.2–1.5xBFR(ml/min)例如BFR=120ml/minACD-A泵速=144–180ml/hrRheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸钙枸橼酸局部抗凝方案常规情况下选择前稀释方式置换液中不含钙常规置换液配方0.9%NS2000ml注射用水500ml5%NaHCO3125ml25%MgSO43ml10%CaGlu20ml15%KCl5ml50%GS总量枸橼酸局部抗凝方案准备10%葡萄糖酸钙溶液及注射器泵将输液管路连接至血滤管路静脉端葡萄糖酸钙溶液初始泵速为8.8–11.0ml/hr(ACD-A泵速的6.1%)RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD葡萄糖酸钙枸橼酸局部抗凝方案:抗凝监测RheaterACD-AVVPVPAUFBLDSAD枸橼酸钙动脉标本外周静脉或动脉游离钙1.00–1.20mmol/L静脉标本滤器后血滤管路游离钙0.20–0.40mmol/L枸橼酸局部抗凝方案:抗凝监测静脉标本游离钙从滤器后静脉取血部位取血ACD-A输注速度调整0.20mmol/L降低5ml/hr0.20–0.40mmol/L维持不变0.41–0