新活素在急慢性心衰的应用

新活素在急慢性心衰的应用主要内容1.心力衰竭简介2.新活素--作用机制3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结心力衰竭美国•65岁以上人群最常见住院原因•每年50万新发病人数•10,000,000住院人次•120亿美元治疗费用3概念：在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。Rosamod.W,Heartdiseaseandstrokestatics-2007update–AreportfromAHA/ACC,circulation,2007心力衰竭-国内流行病学资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率,中华心血管病杂志,2003年,31(1):3-6.我国成年人心衰的总体患病率为0.9%目前35岁至74岁成年人中约有400万心衰患者4心肌重塑学说--------VentricularRemodeling20世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑神经激素学说心衰发病机制现代观点心功能不全与BNP•心功能不全代偿期•SNS/RAAS过度激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。•BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；•心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。•BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽去甲肾上腺素心功能代偿期6•心衰失代偿期•BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态•随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统血管紧张素II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭-BNP相对/绝对不足7心力衰竭：治疗目的•短期目标改善患者的症状和稳定血液动力学状态•主要目的降低再住院率和死亡率目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.主要内容1.心力衰竭简介2.新活素--作用机制3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结新活素(重组人脑利钠肽rhBNP)•DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂•32个氨基酸•分子量：3464Da•与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，并且具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPSrhBNP-作用机制GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体cGMPBNP中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.rhBNP-药理作用迅速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活一、迅速纠正血流动力学紊乱新活素迅速的纠正血流动力学紊乱。均衡地扩张动脉和静脉，降低心脏前、后负荷。一、迅速改善心衰患者血流动力学指标随机双盲对照试验研究*与基线比较P0.01†与基线比较P0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组脑利钠肽–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.（美国心衰杂志）资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.（美国加利福尼亚大学SanFrancisco医疗中心）体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0选择性血管扩张rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。自身对照临床研究2002年，美国加利福尼亚州大学SanFrancisco医疗中心进行的一项自身对照研究，观察在给予脑利钠肽(冲击剂量2.0μg/kg,静脉滴注0.01μg/kg/min)30分钟后，受试者体循环、冠脉和肺循环阻力降低的百分比。rhBNP明显扩张冠脉血管给药前基线值脑利钠肽给药后5分钟多普勒测定冠脉血管内血流图AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701循环学杂志03年发表的一项对急性心肌梗死患者手术后使用BNP后对冠脉和心脏作用影响的研究。对冠脉直径和血流量的作用4.03.02.01.00603045150冠脉直径(mm)+15%(P=0.007)2.6±0.83.0±0.83.0±0.9基线值给药15min给药30min基线值给药15min给药30min冠脉血流量(mL/min)37±2550±3249±35+35%(P=0.0073)AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用冠脉循环阻力(mmHg﹒min/mL)心肌耗氧量(ml/g/min)-23%(P=0.019)4.4±5.03.4±4.73.3±3.713.0±1.712.0±1.5-8.0%(P=0.043)5.001.02.03.04.0150105基线值给药15min给药30min基线值给药30minAndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701《中国心力衰竭指南2014》新活素推荐新活素rh-BNP（Ⅱa类，B级）：主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用；还可抑制RAAS和交感神经系统。二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P0.05P0.05rhBNP明显扩张肾动脉直径(RAD)静脉滴注–RAD7.04mm负荷剂量–RAD6.38mm基线–RAD(5.83mm)rhBNP显著增强速尿的利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：基线组Low组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(2pmol/kg/min)，IV45min时High组：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，IV45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽给药后(90min)肾小球滤过率尿量尿钠排泄脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-16851.rh-BNP对入球小动脉的扩张作用大于对出球小动脉的作用，使得毛细血管内压增高，增大肾小球有效滤过面积。2.rh-BNP与肾小球系膜上的特异性A受体结合，舒张系膜细胞，增大肾小球有效滤过面积。3.rh-BNP能够多环节抑制缩血管神经激素，抑制醛固酮对水钠的重吸收作用，抑制加压素的抗利尿作用，降低血液中肾素和醛固酮的浓度。4.rh-BNP抑制肾脏集合管和近曲小管对水钠的重吸收作用。作为利尿药物：IIB，B级（除常规利尿药物外获最高等级推荐药物）当出现利尿剂抵抗时，可应用增加肾血流的药物新活素，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注。三、抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38.（美国充血性心力衰竭杂志）rhBNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。新活素-药代动力学•起效时间2-15min•最大药效时间30min•生理半衰期t1/222min•独特的代谢/排泄途径–C型受体分解失活(血管内皮细胞)–中性肽链内切酶–肾脏过滤清除(2%)主要内容1.心力衰竭简介2.脑利钠肽rhBNP药理作用3.新活素--临床应用4.新活素--药效经济学5.用药小结28脑利钠肽的指南收载美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药2005年10月美国ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年美国ACC/AHA收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013年美国ACC/AHA收入成人心力衰竭诊断与治疗指南欧洲2005年2月欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南中国：2010年首部《急性心力衰竭诊断与治疗指南》2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床参与单位八个中心牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授湖南中心赵水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黄从新教授福建中心浦晓东教授胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验方案组别给药剂量给药时间试验组10.01μg/kg/min24小时试验组20.01μg/kg/min48小时试验组30.015μg/kg/min24小时试验组40.015μg/kg/min48小时用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。胡大一,等.中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.IV期临床试验结果2160例疗效评价•患者呼吸困难均显著改善（P0.01）•用药后，PCWP显著降低（P0.05）•用药24h后，尿量较基线增加76.59%（P0.01）•给药后、给药后30天，患者LVEF显著增加12.08%•用药5~7天，NT-proBNP