成人肥厚型心肌病诊断与治疗

从指南视角看肥厚型心肌病诊疗中国成人肥厚性心肌病诊断与治疗指南解读●1958年Teare首先对“肥厚型心肌病”进行了详细描述，随后概念不断演变发展，该病基本特征是心肌肥厚及猝死发生率高[6-7]。●目前认为，HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，主要表现为左心室壁增厚，通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，或者有明确家族史者厚度≥13mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。典型HCM心肌肥厚胸骨旁左室长轴切面（图1A）显示室间隔明显增厚。应用ECHO测量时需避开右室面肌小梁。诊断时还需结合左室短轴切面（图1B），左室后壁基底段厚度大多正常。●一些来源于特定人群的患病率调查发现HCM并不少见。美国成年人（23~35岁、51~77岁）HCM患病率为200/10万[8-9]，中国HCM患病率为80/10万[10]，粗略估算中国成人HCM患者超过100万。●HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一[11]。心脏性猝死（suddencardiacdeath，SCD）常见于10～35岁的年轻患者，心力衰竭（心衰）死亡多发生于中年患者，HCM相关的心房颤动（房颤）导致的卒中则以老年患者多见。●SCD的危险性随年龄增长而逐渐下降，但不会消失。在三级医疗中心就诊的HCM患者年死亡率为2%~4％，SCD是最常见的死因之一绝大部分HCM呈常染色体显性遗传，约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因突变，目前分子遗传学研究证实40%~60%为编码肌小节结构蛋白的基因突变（图1），已发现27个致病基因与HCM相关（表1），这些基因编码粗肌丝、细肌丝、Z盘结构蛋白或钙调控相关蛋白。临床诊断的HCM中，5%~10%是由其他遗传性或非遗传性疾病引起包括先天性代谢性疾病如糖原贮积病、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积病），神经肌肉疾病（如Friedreich共济失调），线粒体疾病，畸形综合征，系统性淀粉样变等（表2）这类疾病临床罕见或少见。另外还有25%~30%为不明原因的心肌肥厚。值得注意的是，近年来研究发现约7%的HCM患者存在多基因或复合突变，发病可能较单基因突变者更早，临床表现更重，预后更差。基因突变引起HCM的发病机制目前仍不明确。有研究者推测基因突变导致肌纤维收缩功能受损，从而代偿性的出现心肌肥厚和舒张功能障碍；也有研究者提出基因突变导致钙循环或钙敏感性受扰，能量代谢受到影响，从而出现心肌肥厚、纤维化、肌纤维排列紊乱及舒张功能改变。这些学说虽然互为补充地解释了HCM的致病机制[16]，但均难以完全阐明。●HCM心脏质量增加，可达正常心脏的2倍（约600g），甚至1000g以上[17]。大体病理可见心脏肥大、心壁不规则增厚、心腔狭小，一般左心室壁肥厚程度重于右心室。90%为非对称性肥厚，其他表现为左心室向心性肥厚、左心室后壁肥厚、心尖部肥厚等。●组织病理可见心肌纤维排列紊乱及形态异常，也称为心肌细胞紊乱或无序排列。其他表现包括心肌细胞肥大、间质纤维化和心肌间质小冠状动脉异常（管壁增厚、管腔严重缩小）。●HCM患者心肌亚微结构改变包括肌小节结构异常、肌原纤维排列紊乱和多种细胞器数量增多等。●根据超声心动图检查时测定的左心室流出道与主动脉峰值压力阶差（leftventricularoutflowtractgradient，LVOTG），可将HCM患者分为梗阻性、非梗阻性及隐匿梗阻性3种类型。▪安静时LVOTG≥30mmHg（1mmHg=0.133kPa）为梗阻性；▪安静时LVOTG正常，负荷运动时LVOTG≥30mmHg为隐匿梗阻性；▪安静或负荷时LVOTG均30mmHg为非梗阻性。▪另外，约3%的患者表现为左心室中部梗阻性HCM，可能无左心室流出道梗阻，也无收缩期二尖瓣前向运动（systolicanteriormotion，SAM）征象。有研究认为这类患者的临床表现及预后与梗阻性HCM相同，甚至更差]。梗阻性、隐匿梗阻性和非梗阻性HCM患者比例约各占1/3。这种分型有利于指导治疗方案选择，是目前临床最常用的分型方法。●此外根据肥厚部位，也可分为心尖肥厚、右心室肥厚和孤立性乳头肌肥厚的HCM。2013年世界心脏基金会对心肌病采用了新的综合分型系统，称为MOGE（S）分型。该分型保留了对心脏形态功能的识别，同时强调了疾病的遗传基础，但应用尚不成熟，仅供参考。1.HCM的Maron标准分型Maron标准分型根据HCM患者的肥厚部位分为以下四型。I型：肥厚仅局限于前室间隔（占10%）。II型：肥厚累及整个室间隔，而左室游离壁不厚（占20%）。III型：肥厚累及室间隔和前外侧壁（占52%）。IV型：其他区域的累及，包括心尖肥厚型（占18%）。HCM临床症状变异性大，有些患者可长期无症状，而有些患者首发症状就是猝死。儿童或青年时期确诊的HCM患者症状更多、预后更差。症状与左心室流出道梗阻、心功能受损、快速或缓慢型心律失常等有关，主要症状如下。劳力性呼吸困难：是HCM患者最常见的症状，发生率约为90%以上。胸痛：发生率约为25%~30%，多呈劳力性胸痛，也有不典型的疼痛持续发生且发生于休息时及餐后，但冠状动脉造影正常。心悸：与心功能减退或心律失常有关。房颤是HCM患者常见的心律失常之一，发生率约为22.5%。晕厥或先兆晕厥：15%~25%的HCM患者至少发生过一次晕厥，另有20%的患者有先兆晕厥，一般见于活动时。SCD：SCD、心衰和血栓栓塞是HCM死亡的三大主要原因。SCD多与致命性心律失常有关，多为室性心动过速（持续性或非持续性）、室颤，亦可为停搏、房室传导阻滞。左心室扩张，称之为HCM扩张期，为HCM终末阶段表现之一，临床症状类似于扩张型心肌病，心肌组织缺失和纤维替代是其机制之一HCM体格检查所见与患者疾病状态有关，典型体征与左心室流出道梗阻有关，无或梗阻轻的患者可无明显的阳性体征。心脏听诊常见的两种杂音与左心室流出道梗阻和二尖瓣反流有关。左心室流出道梗阻通常由室间隔局部肥厚以及SAM引起，导致第一心音（S1）后出现明显的递增递减型杂音，在心尖和胸骨左缘之间最清晰。左心室流出道梗阻加重可使心脏杂音增强，常见于患者从蹲、坐、仰卧等姿势变换为直立姿势时，以Valsalva动作、室性早搏后代偿性搏动的心肌收缩力增强或使用硝酸甘油后。除了进行全面的心脏病史和家族史信息收集、体格检查以外，还需对所有患者进行心电学、影像学等检查。1.心电图：所有患者都应进行心电图检查。2.超声心动图：所有HCM患者均应进行全面的经胸超声心动图检查，包括二维超声、彩色多普勒、频谱多普勒、组织多普勒等。成人HCM超声心动图诊断标准：左心室心肌任何节段或多个节段室壁厚度≥15mm，并排除引起心脏负荷增加的其他疾病，如高血压、瓣膜病等。推荐经胸超声心动图检查指征3.动态心电图监测：所有HCM患者均应行24~48h动态心电图监测，以评估室性心律失常和猝死的风险，有助于判断心悸或晕厥的原因。4.运动负荷检查：左心室流出道与主动脉之间的LVOTG是动态变化的，受各种改变心肌收缩力。5.心脏磁共振成像：心脏磁共振成像较超声心动图提供的信息更多。钆对比剂延迟强化是识别心肌纤维化最有效的方法，LGE与死亡、SCD等风险正相关。约65%的HCM患者出现LGE，多表现为肥厚心肌内局灶性或斑片状强化，以室间隔与右心室游离壁交界处局灶状强化最为典型。6.X线胸片：HCM患者X线胸片可见左心室增大，亦可在正常范围，可见肺部瘀血，但严重肺水肿少7.冠状动脉计算机断层成像或冠状动脉造影：适用于有明显心绞痛症状，冠状动脉的情况将影响下一步治疗策略的患者或拟行心脏手术的患者；对于有心脏停搏的成年幸存者，或合并持续性室性心律失常的患者也建议行冠状动脉评估。8.心内导管检查：疑诊HCM，存在以下一种或多种情况，可行心内导管检查：（1）需要与限制型心肌病或缩窄性心包炎鉴别；（2）怀疑左心室流出道梗阻，但临床表现和影像学检查之间存在差异；（3）需行心内膜活检鉴别不同病因的心肌病；（4）拟心脏移植的患者术前评估。HCM心电图表现一多表现为复极异常。心电图改变包括明显的病理性Q波，尤其是下壁导联（Ⅱ、Ⅲ、aVF）和侧壁导联（Ⅰ、aVL或V4~V6）；异常的P波；电轴左偏；心尖肥厚者常见V2~V4导联T波深倒置。HCM超声和MRI表现，红色箭头标注明显肥厚的间隔心肌基因突变是绝大部分HCM患者的最根本原因目前基层医师对基因诊断了解甚少，而基因诊断对于医师、HCM患者及其家属又非常重要，应建立HCM及可疑患者、家系患者的基因诊断程序，故在此单独论述HCM的基因诊断。HCM致病基因的外显率（即携带致病基因患者最终发生HCM的比率）为40%~100%，发病年龄异质性也较大[52]，对基因诊断结果解释应谨慎。HCM的诊断是一种排他性的诊断，一定要结合ECHO特点和临床资料进行综合判断。诊断时需与高血压心脏病变、心肌淀粉样变性、主动脉狭窄、Fabry病等进行鉴别。假性梗死图形是HCM的重要表现之一，T波极性有助于鉴别HCM和心梗时的病理性Q波：①HCM导致的显著Q波（r波很小或没有），相应导联T波直立；②心梗导致显著Q波，相应导联T波直立或倒置（如下图所示）。１药物治疗２经皮室间隔心肌消融术３外科室间隔心肌切除术４安置永久起搏器药物治疗指南Ｉ类推荐①对于静息时或刺激后出现左心室流出道梗阻的患者，推荐一线治疗方案，给予无血管扩张作用的β受体阻滞剂（剂量可加至最大耐受剂量），以改善症状；②对于静息时或刺激后出现左心室流出道梗阻但无法耐受β受体阻滞剂或有禁忌症的患者，推荐给（小剂量开始，剂量可加至最大耐受剂量），但对ＬＶＯＴＧ严重升高（＞１００ｍｍＨｇ（１３．３ｋＰａ））、严重心衰或窦性心动过缓的患者，维拉帕米应慎用；③除ｐ受体阻滞剂外（或合并维拉帕米），推荐另外给予丙吡胺以改善静息或刺激后出现左心室流出道梗阻患者的症状（剂童可加至最大耐受剂量），虽目前国内尚无此药，但对有渠道购得的患者，可予以推荐；④治疗急性低血压时对液体输入无反应的梗阻性ＨＣＭ患者，推荐静脉用苯肾上腺素（或其他单纯血管收缩剂）．经皮室间隔心肌消融术临床适应证：①经过严格药物治疗３个月，基础心率控制在６０次／ｍｉｎ左右，静息或轻度活动后仍出现临床症状，既往药物治疗效果不佳或有严重不良反应，纽约心脏病协会心功能ｍ级及以上或加拿大胸痛分级ＩＩＩ级的患者；②尽管症状不严重，ＮＹＨＡ心功能未达到ＩＩＩ级，但ＬＶＯＴＧ较高及有其他猝死的高危因素，或有运动诱发的晕厥的患者③外科室间隔切除或植入带模式调节功能的双腔（ＤＤＤ）起搏器失败；④有增加外科手术危险的合并症的患者．经皮室间隔心肌消融术有症状患者血液动力学适应证经胸超声心动图和多普勒检查，静息状态下ＬＶＯＴＧ≥５０ｍｍＨｇ，或激发后ＬＶＯＴＧ≥７０ｍｍＨｇ①超声心动图显示室间隔肥厚，梗阻位于室间隔基底段，并合并SAM征有关的左心室流出道及左心室中部压力阶差，排除乳头肌受累和二尖瓣叶过长；②冠状动脉造影有合适的间隔支，间隔支解剖形态适合介入操作，心肌声学造影可明确拟消融的间隔支为梗阻心肌提供血供，即消融靶血管；③室间隔厚度≥１５ｍｍ形态学适应证外科室间隔心肌切除术①同时满足以下２个条件，其一为药物治疗效果不佳，经最大耐受剂量药物治疗仍存在呼吸困难或胸痛（ＮＹＨＡ心功能ＩＩＩ或ＩＶ级）或其他症状（如晕厥、先兆晕厥）；其二为静息或运动激发后，由室间隔肥厚和SAM所致的ＬＶＯＴＧＳ５mmhg②对于部分症状较轻（ＮＹＨＡ心功能ＩＩ级），ＬＶＯＴＧＳ５０mmhg，但是出现中重度二尖瓣关闭不全、心房颤动或左心房明显增大等情况的患者，也应考虑外科手术治疗，以预防不可逆的合并症．适应症安置永久起搏器植入ＤＤＤ起搏器对有严重症状的梗阻性ＨＣＭ可能有用，但其确切的疗效仍有待证实。对于部分静息或刺激时ＬＶＯＴＧ＞５０mmhg、窦性心律且药物治疗无效的患者，若合并有经皮室间隔心肌消融术或外科室间隔心肌切除术禁忌症，或术后发生心脏