欧阳学农- 卵巢癌内科治疗新进展

卵巢癌内科治疗新进展南京军区福州总医院肿瘤科欧阳学农内容提要一、卵巢癌的现状；二、卵巢癌的一线化疗；三、复发或难治性卵巢癌的化疗；四、卵巢癌的巩固或维持化疗；五、卵巢癌的腹腔化疗。卵巢癌病死率居妇科恶性肿瘤首位，在妇女恶性肿瘤死亡中居第4位，发生于各年龄段,但高发于绝经后女性；80％的卵巢癌患者在确诊时已属晚期，5年生存率仅为30％左右；早期卵巢癌几乎没有症状，缺乏有效的早期诊断手段；内科治疗为卵巢癌重要治疗手段。一、卵巢癌的现状二、卵巢癌的一线化疗卵巢上皮癌是化疗敏感肿瘤；卵巢癌一线铂类、紫杉类联合化疗的有效率高达80%以上，其中一半以上达到肿瘤完全缓解；即使达到完全缓解的病人仍有50-70%复发，使晚期卵巢癌病人的5年生存率仅为20%左右；多数卵巢癌病人死于肿瘤复发耐药。（一）卵巢癌一线化疗---专家共识1、铂类联合化疗优于非铂类联合化疗；2、顺铂和卡铂之间疗效无差别；3、铂类联合化疗优于单药铂类化疗。4、紫杉醇应用于临床之前，含蒽环类药物的CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案的生存率要高出5％左右，但阿霉素同时增加了毒副作用，临床仍多选择CP方案；5、紫杉醇应用后，紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善了生存质量，中位生存期延长了12个月以上，被推荐为一线化疗方案。（一）卵巢癌一线化疗---专家共识标准一线化疗方案“铂类+紫杉醇”总反应率为70-80%，但多数患者在2年内肿瘤复发；临床需要疗效更高、毒性更低的标准方案。（二）卵巢癌一线化疗---探索方案在标准化疗方案中加入一种与铂类、紫杉醇无交叉耐药的抗肿瘤药物，组成新一代联合化疗方案，或者寻找新的有效药物替代紫杉或铂类是目前临床研究主要思路之一。（二）卵巢癌一线化疗---探索方案新方案一：表柔比星+紫杉醇+卡铂Kristensenetal.入组887紫杉醇175㎎/㎡+卡铂AUC=5×6(n=442)CR:65%vs.55%PR:18%vs.25%ORR:83%vs.80%粒缺性发热：12.5%vs.1.5%口腔炎：4%vs.0.5%左心室射血分数减少15%：3%vs.1.5%(p=0.2)表柔比星75㎎/㎡+紫杉醇175㎎/㎡+卡铂AUC=5×6(n=445)新方案二：紫杉醇+卡铂+双氟胞苷Michaetal.57例Ⅲ～Ⅳ期患者CR患者再进行3周期紫杉醇+双氟胞苷巩固治疗CR:45例84.9%PR:3例5.7%ORR:90.6%3个周期后60.74%患者CA-125恢复正常；6个周期后90.6%患者CA-125恢复正常紫杉醇175㎎/㎡（d1）卡铂AUC=5（d1）双氟胞苷800㎎/㎡（d1，8）Q3W×6Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少：42例（73.7%）Ⅲ度血小板减少：10例（17.5%）新方案三：SCOTROC研究SCOTROC1077例Ⅲ～Ⅳ期患者ORR:65%vs.62%两试验方案没有明显差异多西紫杉醇(75㎎/㎡)+卡铂(ＡＵＣ=5)Vs.紫杉醇(175㎎/㎡)+卡铂(ＡＵＣ=5)×6周期21天重复随访23个月多西紫杉醇组血液毒性更常见，紫杉醇组神经毒性显著(中度神经毒性分别为30%和11%)紫杉醇＋卡铂方案仍是治疗的金标准Scarfoneetal.326例Ⅲ～Ⅳ期患者3年OS:无差别（P=0.5058）Taxol+CBP+Topotecan1mg/m2qdd1-3天，VS.Taxel+CBP新方案四：ASCO2009Ketal.1282卵巢上皮癌含表阿霉素组毒付作用较多，肿瘤无进展期稍好，中位生存期相似（45.8vs.41.0个月）Taxol+CBPVS.Taxol+CBP+EPI新方案五：AGO/GINEC2008新方案六：多方案比较2009超过1200例IIItoIV期的患者与标准的紫杉联合顺铂比，没有一个方案在PFS或OS上占优势JClinOncol.2009March20;27(9):1419–1425.新方案六：多方案比较20092010最新的一项II期临床试验：新方案七：脂质体阿霉素2010189例III~IV期卵巢癌患者紫杉醇联合卡铂vs脂质体阿霉素联合卡铂新方案七：脂质体阿霉素2010CR34%vs23%PR24%vs28%ORR57%vs51%有效率差别不显著。新方案七：脂质体阿霉素2010PFS及OS无差别。新方案七：脂质体阿霉素2010目前正在试用或试验研究的紫杉类和铂类以外的二、三药联合化疗或序贯治疗无一具有完整成熟的结论；在紫杉类和铂类联合的基础上加入第三种细胞毒类药物的联合化疗毒副作用大，没有改善无进展生存期和总生存期；目前紫杉联合铂类仍然为一线方案。（三）卵巢癌一线化疗---结论卵巢癌的复发分为4种情况1、复发卵巢癌（对铂类药物敏感者），初期以铂类药物的化疗有明确反应，停用化疗＞6个月病灶复发；2、耐药卵巢癌（对铂类药物耐药者），初期治疗有反应，完成初期化疗后6个月内复发者为对铂类耐药；3、顽固性卵巢癌，初期化疗时肿瘤有完全或明显的反应，但仍有残存病灶，包括二探术中发现显微镜下的阳性病灶。这类患者通常是经过第一次肿瘤细胞减灭术后，带着残余病灶化疗，残余病灶对化疗对抗，归于遗传；4、难治性卵巢癌，约20%，效果最差。三、复发或难治性卵巢癌的化疗多数学者赞同，临床或影像学发现肿物或出现相关的症状为复发，应该治疗。近年ASCO推荐：①早期CA125升高可观察随访，可用激素治疗，如来曲唑2.5mgqd或TAM20mgbid及孕激素治疗②临床或影像学发现肿瘤或出现相应症状，当CA125逐渐上升或达200-400u/ml予以治疗。多数学者认为早期开始化疗无生存益处，因为早期化疗肿瘤容易耐药，骨髓储备功能下降，生活质量下降，发现肿瘤时既无有效化疗方案又不能耐受足量化疗。（一）复发或难治性卵巢癌的化疗---专家共识单药化疗:适合年老体弱，肿瘤负荷小，无明显症状，进展慢的病人。多用拓扑替康、吉西他滨等药物。联合化疗:适合肿瘤负荷大，有明显症状，肿瘤进展快，TFI间隙18个月的病人。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗拓扑替康（Topotecan）FDA批准为卵巢癌二线治疗药物，作用原理为抑制DNA的修复。据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进展期和总体生存率。在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中，观察到的客观反应率为13.7%；而在对铂类敏感的复发癌中为19%1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康）（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗标准的拓扑替康方案为1.5mg/m2/天，连续5天；常产生严重的骨髓抑制，其他反应较轻。血液毒性通常在第一个疗程最严重，需粒细胞刺激因子来处理，但未见有累积毒性。1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康）（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗139例铂类与紫杉醇疗后复发患者，推荐剂量治疗，130例疗效评价。缓解率为13.7%，铂类抵抗者为12.4%，铂类敏感者为19.2%，缓解持续时间18.1月82%患者出现Ⅳ度中性粒细胞减少，30%患者出现Ⅳ度血小板减少非血液毒性较轻（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗1、铂类敏感单药化疗（拓扑替康）阿霉素脂质体(Doxorubicin)是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂；包裹后其药代动力发生了改变，循环时间延长，且分布容积缩小；脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外，而此种血管与肿瘤有关；从理论上讲，阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗2、铂类敏感单药化疗（阿霉素脂质体）剂量限制性毒性为手脚综合征，包括痛性红癍，脱皮及偶发水泡。可延长治疗期间至4周或减少使用剂量来处理；阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少；在卵巢癌的二线治疗中，每3周为一疗程的最大耐受剂量为50mg/m2。其单药的有效率为25.7%，无疾病进展的中位间歇期为5.7个月。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗2、铂类敏感单药化疗（阿霉素脂质体）吉西他滨（Gencitabine）在卵巢癌的二线化疗中，其有效率为15%~20%，一般常用周疗方案，剂量为800~1100mg/m230分钟内输入，连续3周，停用1周后重复。吉西他滨的临床耐受性好，主要副作用有粒细胞和血小板减少、疲劳、肌痛、皮疹和发热。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗3、铂类敏感单药化疗（吉西他滨）异环磷酰胺（Ifosfamide）常用剂量为1.5~2g/m2，1小时静脉滴注，连用3~5天，二线化疗的客观反应率为10%~20%；常用剂量为1.5~2g/m2，1小时静脉滴注，连用3~5天，二线化疗的客观反应率为10%~20%；因在卵巢癌的一线治疗中，已较少应用环磷酰胺，这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效较好，但临床尚未证实；在卵巢癌二线化疗中，应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用，包括粒细胞减少，肾功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等。在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中（复发卵巢癌患者中常见），这些毒性作用的危险性将大大增加。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗3、铂类敏感单药化疗（异环磷酰胺）爱必妥联合卡铂治疗铂类敏感复发卵巢癌II期临床GynecolOncol.2008March;108(3):493–499（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗4、铂类敏感联合化疗（爱必妥）爱必妥首程400mg/m2d1，续后250mg/m2IV每周；卡铂AUC=6d1，Q3W。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗4、铂类敏感联合化疗（爱必妥）（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗4、铂类敏感联合化疗（爱必妥）H&EEGFRstaincontrol28例患者26例EGFR表达阳性（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗4、铂类敏感联合化疗（爱必妥）（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗4、铂类敏感联合化疗（爱必妥）综合分析近年的有关对顺铂敏感复发卵巢癌的单药治疗和联合化疗Ⅱ-Ⅲ期临床试用研究资料：二线化疗中单药治疗有效率20-41%，联合化疗有效率57-90%。中位无进展间期单药为5.4-9.6个月，联合9-18个月。OS单药为16.5-20个月，联合化疗为10-28个月。由此可见，联合化疗较单药治疗可能产生高的有效率，延长无进展生存期。（二）铂类敏感复发卵巢癌的化疗——结论原则：应选择未用过的化疗药，选择新药，单药或联合方案特别是作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗。治疗前应全面权衡药物的疗效和毒性、患者的耐受性，特别要关注患者的生存质量等，做出较为合理的选择常用的单药：拓普替康、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、草酸铂、卡铂、脂质体阿霉素、六甲嘧胺等。常用联合化疗方案：IFO/VP-16,GM/DDP,Doxli/DDP,CPT11/MMC……NCCN肿瘤临床治疗指南2010年版：推荐拓扑替康每周疗法治疗复发卵巢癌。分子靶向药物临床试验近年来得到开展（三）铂类耐药复发卵巢癌的化疗培美曲塞900mg/m2d1，Q3W。JClinOncol2009,27:2686-2691.（三）铂类耐药复发卵巢癌的化疗培美曲塞CR+PR21%（二）铂类耐药复发卵巢癌的化疗培美曲塞近年来，晚期（III、IV期）卵巢上皮癌的治疗，由于积极的肿瘤细胞减灭术及铂类为主的联合化疗的应用，使大部分患者获得临床完全缓解；但是，这些获得CR的患者中70%以上仍将出现复发，且中位复发时间不到2年；复发后预后差，复发后中位生存23个月，极少数大于60个月；有关获得CR患者是否继续巩固治疗或维持治疗是目前卵巢癌治疗争论焦点之一。四、卵巢癌的巩固或维持化疗卵巢癌巩固或维持治疗是指患者获得CR后继续给予治疗，包括盆腹放疗、腹腔内应用放射性32P；或给予单药化疗、延长应用术后辅助化疗疗程数，免疫治疗等以提高疗效。四、卵巢癌的巩固或维持化疗Markmanetal.,2006.入组277III～IV5或6周期泰素/卡铂获得CR的患者进入随机分组12周期泰素(28天/周期)3周期泰素(28天/周期)两组PFS分别为28个月和21个月（P0.005）Ⅲ期随