真实世界研究

真实世界研究（RWS）Megan真实世界研究是什么01真实世界研究思路和流程02真实世界研究的应用03CONTENTS真实世界数据vs真实世界证据真实世界数据不等同于真实世界证据。真实世界数据通过严格的数据收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读，才能产生真实世界证据数据≠证据来自于RWD特定目的真实世界证据RWE来自真实医疗环境反映实际诊疗过程与传统临床试验区分真实世界数据RWD真实世界数据来源1.ISPORUsing‘RealWorld’DataTaskForce.At:(eds).Registriesforevaluatingpatientoutcomes:auser’sguide.2nded.Rockville,MD:AHRQ,2010;3.Tunisetal.JAMA2003;290:1624‒1632.020106050403•前瞻性、随机化•大规模、多样性人群•长期随访实用性临床试验数据1,3•观察性•指定的终点•指定的人群患者登记1,2•额外数据收集•资源利用数据•患者报告的结果随机对照试验的补充数据1•疾病特异性症状/治疗•患者层面的结局电子病历1•管理数据•诊断•手术或操作•费用医保数据库1•健康状况•医疗资源利用•治疗模式健康调查1真实世界数据真实世界研究是桥梁真实世界研究是什么01真实世界研究思路和流程02真实世界研究的应用03CONTENTSRWSVSRCT真实世界研究的思路与流程•由于RWS可能存在一些内在的偏倚，这些偏倚可能限制了真实世界数据在因果关系上的推理和解读。•为了减少潜在的偏倚，需要谨慎而周密的研究设计，并且应该确定研究问题后尽早开始制定研究方案和统计分析计划。临床研究问题确定研究问题描述分类病因研究研究危险因素与疾病之间的关系，并研究引起人体发病的机制诊断研究是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值。治疗性研究研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及副作用研究①治疗方案对特定疾病的疗效研究；②治疗方案的不良反应研究预后研究对疾病发展的不同结局的可能性的预测以及与影响其预后的因素研究①对疾病的预后状况进行客观描述；②对影响预后的因素进行研究；③对健康相关生活质量的研究。预测研究寻找出最佳的对疾病诊断或疾病转归的预测指标或症状等诊断预测研究和预后预测研究。其他研究药物经济学研究等？数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性关键数据是否存在评估缺失数据的数量和类型的影响评估数据质量数据可行性评估非暴露组的人群应在除了暴露因素外与暴露组尽可能相似纳排标准考量准确性和代表性暴露因素和研究终点关注如何减小和控制偏倚和混杂。统计方法考量在保证研究具有一定可靠性条件下，估计并确定最小样本量，确保研究同时具备科学性和经济性临床医师+流行病学家+统计学师样本量估计预防策略和统计调整处理缺失数据RWS研究要素——基于已有数据库RWS研究要素——基于前瞻性数据前瞻性数据：数据在收集之前已确定具体的研究目的，需要收集的数据也很明确，故数据比较规范比较标准，完整性准确性比较好。研究人群的选取：系统性地收集某些特点的患者，平衡研究的内部有效性和外部可推性基线调查：尽量丰富完整，提示未来继续研究的基础&检验数据的可行性和部分数据质量&后续分析阶段控制偏倚和混杂样本量：和研究深度的平衡，研究的大样本验证假说把握度高，也减少了抽样误差。在小样本量研究的情况下，尽可能在数据采集的深度上努力，在创新性方面做出探索长期随访：提高依从性，避免失访（充分知情，人文关怀，定期提醒，多种沟通方式）失访及缺失数据考量：进一步分析暴露组和非暴露组失访比例是否有显著性不同，失访是否会和一些关键指标存在关联，进而判断失访条件下得到的研究结果是否低估或者高估了实际情况。常见研究类型的优劣势比较研究设计拟解决的研究问题常见临床场景优势劣势病例对照研究•疾病相关的影响因素研究•影响疾病发病和预后因素的分析•预测研究•省时，省成本•适合研究罕见病•适合研究多个因素与一种疾病的关联•因果时序是由果及因，检验病因假说的能力较队列研究弱•混杂和偏倚－选择偏倚：例如不恰当的选择对照；病例与对照来自不同人群－信息偏倚：例如暴露信息不准确－回忆偏倚：例如研究者引入的偏倚横断面研究•疾病或状态的分布状态（流行率）•影响因素•疾病的发病患病或死亡率相关调查•疾病（或并发症）和影响因素的关联分析•省时，省成本•只能了解疾病的流行影响因素•判断因果关系的证据等级不高单纯病例研究•罕见病的研究•基因环境交互作用的研究•某疾病的分子标记物分析中的组织样本的收集•特殊疾病队列•适于医院开展研究•特别适合肿瘤及罕见病的研究•在检测基因与环境交互作用时，可信区间更窄•因无对照组，从而避免了对照选择所引起的偏倚•省时，省成本•无对照组•所研究疾病的患病率不宜超过5%•除了可出现病例对照研究的病例选择所引起的常见偏倚外，还存在不同亚人群暴露率和基因频率不一致所引起的偏倚常见研究类型的优劣势比较研究设计拟解决的研究问题常见临床场景优势劣势回顾性队列研究•病因研究•预后研究•治疗性研究•临床治疗和疗效/结局的生存分析•预测研究•可以直接获得发病率，直接估计相对危险度•因果时序合理，检验病因假说的能力较强•了解疾病的自然史•获得一种暴露与多种疾病结局的关系•相比前瞻性队列研究，省时省成本•不适于发病率很低的疾病的病因研究•数据和信息的缺失•偏倚和混杂•矛盾数据需要特别注意和处理前瞻性队列研究•病因研究•预后研究•治疗性研究•检验病因假设•临床治疗和疗效/结局的生存分析•因果时序合理，检验病因假说的能力较强•了解疾病的自然史•获得一种暴露与多种疾病结局的关系•所收集的资料相对完整可靠，一般不存在回忆偏倚•不适于发病率很低的疾病的病因研究•要求随访观察，时间周期长•失访难以避免•随着时间推移，未知的变量引入人群可能导致结局受影响•研究的设计要求高，实施难度大，费用高实效性临床研究•预后研究•治疗性研究•临床疗效/结局（如心梗、生存质量、死亡、成本等）以及安全性的评价•成本－效果分析等卫生经济学评价•可在不同等级的医疗机构开展研究•真实世界患者（异质性相对较大、限制相对少）•相对灵活可变（可调整方案），更符合日常医疗实际•外部可推性较好•可以通过随机分组平衡组间已知和未知的预后因素，最大程度提高组间的可比性，从而增强论证强度•样本量通常较大•其它和前瞻性队列研究相似真实世界研究是什么01真实世界研究思路和流程02真实世界研究的应用03CONTENTS常见真实世界研究的证据等级提高真实世界研究证据等级的关键因素1有效数据的样本量足够2前瞻性设计，治疗/暴露因素和健康结局时间跨度合理3研究人群的选择具有代表性4有明确合理的纳入及排除标准，保证研究的内部有效性5对治疗/暴露因素、健康结局和主要混杂因素评估准确6控制和分析偏倚、混杂因素和数据缺失7数据收集的完整性高8数据来源可靠、准确9有清晰的质量控制10随访成功率高，对不完整数据或失访病例进行评估*11使用统计分析方法适当12对结果的分析客观可靠13研究结论与研究问题相关性高14横向比较既往同类研究15研究结果得到既往作用机制和动物实验等证据支持16罕见疾病研究**注：*:针对前瞻性研究**:针对单纯病例研究RWE有助于产品全生命周期开发与监测产品生命周期研发阶段1市场前景挖掘•了解药物相关治疗领域的疾病负担和未满足的需求市场认知上市/发展阶段2扩大市场准入验证•药品安全性风险的识别价值体现上市后阶段3生命周期管理•真实世界中安全性及有效性监测验证和风险控制国外参考指南概要2016年12月美国国会《21世纪治疗法案》[1]1.定义RWE“是除随机对照试验以外的其它来源获取的关于医疗产品使用、获益及风险相关的数据”2.建议RWE在监管决策中的两项用途：用来支持上市后药物扩大适应证的批准；用来支持或满足上市后药物研究的相关需求。2017年8月美国FDA《使用真实世界证据支持医疗器械注册审批指南》[2]1.进一步诠释RWD和RWE的定义1）将RWD定义为从传统临床试验之外的来源收集的数据，即从不同来源常规收集的与患者健康状况或者医疗服务相关的数据。2）将RWE定义为是基于RWD分析形成的与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证据。2.提出对于RWD数据标准的要求：相关性(Relevance)和可靠性(Reliability)。3.明确指出不应将指南过度理解为对现有FDA用于监管决策的证据评价标准做出任何的修改或变更；指出随着真实世界临床研究的增多，可以利用这些证据用来支持监管决策，为了缩小RWE距离可用于支持监管决策的证据之间的差距，应减少RWE固有的偏倚潜质，无论是回顾性或前瞻性采集的RWD均需良好的研究设计，并且同传统临床试验一样，应在获取和分析数据前制定研究方案及分析计划。2017年9月ISPOR真实世界证据工作报告[3]国际药物经济学和成果研究学会（ISPOR）1.认可真实世界数据的重要性和价值，明确真实世界数据可以带来诸多获益2.承认真实世界数据的局限性，强调回顾性或前瞻性观察研究或数据库研究需要严格评估偏倚和混淆因素的来源，并且进行相应的调整减少这些因素对研究结果的影响3.建议依据研究问题和环境来评定真实世界研究的证据级别1.H.R.6-21stCenturyCuresAct.关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[S].2017.10.08.3.UsingReal-WorldDataforCoverageandPaymentDecisions:TheISPORReal-WorldDataTaskForceReport.ValueinHealth,2017,Volume10,Issue5,326–335Thanks.AndYourSloganHere.