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第三章抗原学习目标掌握：抗原、免疫原性、抗原性、完全抗原、半抗原（抗原决定簇）和载体的概念；掌握异嗜性抗原的概念和临床意义。熟悉：决定抗原的抗原性的条件。了解：重要抗原物质；佐剂的概念及应用；超抗原的特点。主要内容•第一节抗原的概念•第二节构成抗原的条件•第三节抗原决定簇•第四节半抗原与载体•第五节抗原的类型•第六节重要的抗原物质第一节抗原的概念思考一、抗原的概念在免疫学发展的早期，人们应用：细菌或其外毒素给动物注射一定时期后，通过实验证明动物血清中存在一种能凝集细菌或中和毒素毒性的物质将能刺激机体的物质称为抗原（antigen，Ag）一、抗原的概念随着现代免疫学的发展，已证明：除了微生物或毒素等物质，其它非自身分子进入机体后，也能触发机体发生免疫应答。因此，以上抗原的概念已不能完全概括其含义凡能刺激机体免疫系统产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与其相应抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性反应的物质，统称为抗原。目前认为二、抗原的特性从抗原的概念可知道抗原具备两种特性，即：1、免疫原性（immunogenicity）2、反应原性（reactogenicity）抗原性二、抗原的特性二、抗原的特性1.免疫原性（immunogenicity）相互作用指抗原能诱导免疫应答的特性。它涉及：抗原分子免疫细胞抗原的免疫原性与抗原分子的化学性质相关也与机体的免疫应答特性相关因此：AgTB致敏T细胞浆细胞抗体免疫原性示意图二、抗原的特性2.反应原性（reactogenicity）相互作用抗原分子抗体效应淋巴细胞反应原性决定于抗原分子的化学性质。因此：即抗原能与免疫应答产物(抗体或效应T细胞)发生特异性反应的特性。它只涉及：AgTB致敏T细胞浆细胞免疫反应性示意图第二节构成抗原的条件思考构成抗原必须符合一定的条件构成抗原的条件一异源性二高分子物质三复杂的分子结构和立体构象四物理性状五适当的进入途径六宿主方面的因素七佐剂一、异源性1.在免疫功能正常条件下一、异源性2.因此抗原来源与宿主种系关系越远抗原性越强种系关系越近抗原性越弱举例：鸭血清蛋白微生物抗原异种血清蛋白抗原性强抗原性弱抗原性强二、化学组成与分子大小1.化学组成蛋白质脂蛋白糖蛋白多糖脂多糖多肽类激素（如胰岛素）多具有免疫原性核酸多无免疫原性二、化学组成与分子大小2.分子大小（1）一种物质是否具有抗原性，与其分子大小有关：通常情况下，具有抗原性的物质，分子量都较大分子量≥10ku强免疫原性＜10ku弱免疫原性＜4ku多无免疫原性（2）也有大分子量物质呈弱免疫原性的例子：如：明胶分子量可达100ku，但因其为直连氨基酸结构，易在体内降解为低分子物质，所以呈弱免疫原性。三、分子结构和立体构象的复杂性1.在蛋白质分子中含有大量芳香族氨基酸，尤其是含有酪氨酸的蛋白质以非芳香族氨基酸，为主的蛋白质抗原性强抗原性较弱2.蛋白质和多糖抗原结构复杂者抗原性强，反之较弱复杂性决定于氨基酸和单糖的类型数量环状抗原性强直链抗原性弱四、物理状态和可讲解性1.物理状态影响很大2.可降解性也有影响例如：可溶性抗原免疫原性弱分子聚集吸附在颗粒表面or增强抗原性降解过快缺乏降解性没有足够的分子去刺激免疫细胞不易被APC降解、加工例如：含L-氨基酸的蛋白质易降解，具有抗原性含D-氨基酸的聚合体不易降解，不具有抗原性五、进入机体的剂量和途径六、宿主方面的因素1.遗传因素同种动物不同品系及不同个体对同种抗原产生不同强度的免疫应答。2.其他因素年龄、性别与健康状态。七、免疫佐剂是指先于抗原或与抗原混合或同时注入动物体内，能非特异性增强机体对抗原特异性免疫应答的一类物质。也可称为免疫增强剂、抗原佐剂①增加抗原的体积，易被APC摄取；②延长抗原在体内的存留期，增加与免疫细胞接触的机会③诱发抗原注射部位及局部淋巴结炎症，有利于刺激免疫细胞的增殖。定义作用机制请回答•1.什么是抗原？•2.抗原的特性有哪些？•3.构成抗原的条件？•4.什么是免疫佐剂？第三节抗原的特异性与抗原决定簇抗原的特异性指什么?由什么决定？本节所要讲解的重点内容特异性是指物质之间的相互吻合性或针对性、专一性。一、抗原的特异性抗原进入机体只能激发特异的淋巴细胞分化增殖，产生抗体或致敏淋巴细胞，且抗原只能与相应的免疫应答产物反应，这种性质称为抗原的特异性。1.抗原的特异性表现在2个方面免疫原性的特异性反应原性的特异性2.抗原特异性是免疫应答最重要的特点免疫学诊断与防治的理论依据3.抗原特异性的物质基础是抗原分子中的抗原决定簇什么是抗原决定簇？我们先回顾一段历史——抗原特异性的物质基础二、抗原决定簇1.人工结合抗原低分子化合物或化学基团蛋白质20世纪20年代则能产生抗体，并能单独与其抗体结合免疫动物偶联无免疫原性，单独免疫动物不能产生抗体偶联蛋白二、抗原决定簇2.半抗原与载体的提出无免疫原性低分子化合物为半抗原（hapten，H）免疫原性蛋白质为载体（carrier，C）如等低分子化合物二硝基苯酚（DNP)三硝基苯酚牛血清蛋白（BSA）牛血清丙种球蛋白（BGG）钥孔嘁血蓝蛋白（KLH）卵清蛋白（OA）鸡丙种球蛋白（CGG）人工合成多聚赖氨酸（PLL）如等二、抗原决定簇3.抗原决定簇概念的提出Landsteiner用不同的半抗原，分别与同一种载体偶联制备了不同的半抗原载体结合物，然后免疫动物。结果表明：不同的半抗原只能与其相应的抗体相结合。二、抗原决定簇不同酸基对半抗原与抗体反应特异性的影响半抗原抗下列半抗原-载体免疫血清苯胺对氨基苯甲酸对氨基苯磺酸对氨基苯砷酸载体-苯胺+++---载体-对氨基苯甲酸-+++--载体-对氨基苯磺酸--+++-载体-对氨基苯砷酸---+++上述实验证明：抗原与抗体的特异结合是与抗原分子表面的化学基团相关。将抗原分子表面具有特殊立体构型和免疫活性的化学基团称为抗原决定簇，又称为抗原表位（epitope）。既是免疫活性细胞识别的部位，又是与相应抗体或之民淋巴细胞相结合的部位。我们可以这么理解：半抗原是外加在抗原分子上的已知化学结构的化学基团，在一定意义上与抗原分子上的抗原决定簇是同义语。4.抗原决定簇概念指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学化学基团；是被免疫细胞识别的靶细胞；也是免疫反应具有特异性的物质基础。性质一个多肽决定簇含5~6个氨基酸残基；一个多糖决定簇含5~6个单糖一个核酸半抗原决定簇含6~8个核苷酸。二、抗原决定簇4.抗原决定簇抗原结合价抗原分子表面能与抗体结合的决定簇总数。单价抗原多价抗原单特异性决定簇抗原多特异性决定簇抗原只含有一个抗原决定簇的抗原，如：简单半抗原含有多个抗原决定簇的抗原，大部分抗原都为多价抗原只有一种特异性决定簇的抗原含有两种或两种以上的特异性决定簇二、抗原决定簇4.抗原决定簇分类T细胞决定簇B细胞决定簇隐蔽性决定簇功能性决定簇构象决定簇顺序决定簇按构成分按功能分按识别细胞分序列相连续的氨基酸肽片段构成。由空间构象形成，序列上不连续。存在于抗原表面的决定簇。存在于抗原内部的决定簇。能被TCR所识别；位于抗原分子任意部位；约9~17个氨基酸残基。能与抗体和BCR结合；主要位于抗原分子表面；约6~7个氨基酸残基或糖基。二、抗原决定簇抗原的特异性是由其抗原决定簇的性质、数目和空间构型决定的。最后强调抗原决定簇是研究天然蛋白质抗原性的理论依据。第四节半抗原—载体现象以前我们已经讲述了什么是半抗原和载体，现在我们来学习一种重要的现象——半抗原-载体现象半抗原+载体抗体BT完全抗原BBBT半抗原载体蛋白无抗体形成抗体产生结合1.为什么单独应用半抗原不能产生抗体？2.载体在抗体产生中发挥什么作用？提出2个问题：为了回答上述问题，有的学者应用牛血清蛋白（BSA）二硝基苯（DNP）卵清蛋白（OA）BSA-DNPOA-DNP结合结合结果发现只有二次免疫与初次免疫使用的载体半抗原复合物相同才能产生再次应答，称此现象为载体效应。半抗原-载体效应载体不是单纯起运载半抗原的作用而是具有载体特异性。证明了一个完全抗原分子必须具有载体决定簇和半抗原决定簇。因此提出Mitchison等在70年代阐明了载体效应的细胞学基础半抗原-载体概念及其重要它可解释为什么低分子量化合物与体内载体蛋白质分子结合诱发超敏性反应产生的药物过敏症。如苯胺类染料、镇静剂司眠脲、退热剂阿司匹林、氨基比林以及多种抗生素分解产物等是诱发药物过敏症的原因。请回答•1.什么是抗原决定簇？•2.什么是半抗原载体现象？第五节抗原的交叉性不同抗原物质之间除了具有本身特异性抗原之外，还可能存在着共同的抗原决定簇。如果两种不同的抗原之间存在相同的抗原决定簇,则将带有相同抗原决定簇的抗原称为交叉抗原或共同抗原。如：两种不同的微生物但存在相同的抗原决定簇立克次体变形杆菌共同抗原的分子基础：共同决定簇决定簇相似拥有共同抗原在自然界是很常见的！交叉反应（Crossreaction）一种抗体对具有共同抗原决定簇的两种不同抗原都能结合，产生免疫反应，称为交叉反应。交叉反应可用于临床感染的诊断如立克次体感染时，可用变形杆菌抗原代替立克次体抗原，检测体内相应的抗体(即外斐反应，是一种交叉凝集反应)。第六节抗原的类型一、完全抗原与不完全抗原1.完全抗原能刺激机体产生免疫应答能在体内或体外与相应抗体或致敏淋巴细胞反应反应原性免疫原性2.不完全抗原复合半抗原简单半抗原不能单独刺激机体产生免疫应答，也不能与相应的抗体发生可见反应，但可阻止其抗体与完全抗原结合。不能单独刺激机体产生免疫应答，但可与相应的抗体发生可见反应。二、外源性抗原与内源性抗原1.外源性抗原自细胞外，通过APC吞噬、捕获或与B细胞特异性结合后，进入细胞内的抗原。2.内源性抗原在自身细胞内合成的新抗原。如：细胞内寄生的微生物及其代谢产物肿瘤细胞内的肿瘤抗原等等。三、胸腺依赖性抗原与胸腺非依赖性抗原实验证明：由抗原激发的免疫应答是多细胞相互作用的结果，即由APC、T细胞和B细胞共同参与完成的。1.胸腺依赖抗原thymusdependentantigen，TD抗原或TD-Ag必须有Th参与才能激发免疫应答大多数抗原不需Th参与，可单独刺激B细胞产生抗体少数抗原2.胸腺非依赖抗原thymusindependentantigen，TI抗原或TI-Ag四、天然抗原根据抗原物质与机体的亲缘关系可分为：“自己”抗原“非己”抗原与机体种系发生关系愈远，其遗传性差异越大，其免疫原性也愈强。1.自己抗原（autoantigen）正常自身组织成分及体液组分处于免疫耐受状态，不能激发免疫应答，但如打破自身耐受，则可引起自身免疫应答。正常情况下，由于组织屏障，不能进入血流，因此不能与免疫细胞接触，也不能激发免疫应答；脑组织、眼晶状体蛋白、甲状腺蛋白及精子等；一旦因外伤或手术等原因，可使此种抗原进入血流时，则可引起自身免疫应答。①隐蔽性自身抗原②修饰性自身抗原感染的病原微生物或某些化学药物，可与自身组织蛋白结合，改变其分子结构而形成的自身抗原；也能引起免疫应答。2.非己抗原（non-selfantigen）五、人工抗原用化学合成法或基因重组法，制备含有已知化学结构的决定簇的抗原，称之人工抗原。人工结合抗原人工合成抗原基因重组抗原将简单化学基团或有机分子与蛋白质偶联，形成载体-半抗原结合物用化学方法将1种或多种氨基酸聚合而成利用分子生物学技术将编码抗原的基因克隆至适当载体DNA中，然后导入受体细胞中使之表达，获得的融合蛋白具有免疫原性，经纯化后可作为抗原。六、超抗原（supperantigen）•是一类由病毒、细菌、寄生虫产生的对淋巴细胞有强大刺激功能的蛋白质；它们能与多数T细胞结合并为T细胞活化提供信号，因此称这种能与多数T细胞结合的抗原称为超抗原。•对T细胞的激活能力是普通细胞的2000-50000倍。普通抗原超抗原对应T细胞多种T细胞激活1989年，瑞典科学家White提出的现代免疫学名词第七节重要的抗原物质一、异种抗原1.病原微生物及其代谢产物：①细菌、病毒等，都是由多种抗原组成的复合体细菌菌体抗原鞭毛抗原荚膜抗原菌毛抗原芽胞抗原病毒囊膜