10巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静药物的分析

化学与制药工程学院2020年2月18日药物分析主讲:罗容珍PharmaceuticalAnalysis第十章:巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析化学与制药工程学院2020年2月18日Contents基本结构与主要性质1鉴别试验2特殊杂质检查3含量测定4化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质CCCONONCOR1R2R3543216HH环状丙二酰脲类化合物(一)基本结构化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质CCCONONCOR1R2R3543216HH环状丙二酰脲类化合物(一)基本结构CCONCONHHHHNNCO化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质典型药物CCCONONCOH5C2H5C2HH巴比妥CCCONONCOH5C2HH苯巴比妥(Phenylbarbital)(barbital)化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质CCCONONCONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠(Secobarbital)CNHCNHCOOOH5C2CH3(CH2)2CHCH3戊巴比妥(Pentobarbital)化学与制药工程学院2020年2月18日硫喷妥钠HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3一、基本结构与主要性质化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质(二)主要性质性状——白色结晶或结晶性粉末溶解度——微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂1.弱酸性(pKa:7.3～8.4)CONHCNCOOHR1R2+NaOH＋CONHCNCOONaR1R2+H2O化学与制药工程学院2020年2月18日CCCONONCOHR1R2HCCCONONCOR1R2HHCCCONONCOR1R2HCCCONONCOR1R2+H+H+pK1=8+H+H+pK2=12一、基本结构与主要性质一级电离二级电离烯醇互变化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质2.水解反应NHNOOOHR2R1+5NaOHCHCOONaR1R2+2Na2CO3+NH3NHNOOOHR1CHCOONaR1R2+2NH3CR1R2COONaCONHCONH2H2OH2OR2红色石蕊试纸变蓝化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质NHNONaOO+2H2OONHNH2O+NaHCO3pH6789分解率(%)261741pH对苯巴比妥分解率的影响20°C放置一年巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质3.与金属离子反应a.与银盐的反应5,5－取代的巴比妥类药物＋AgNO3Na2CO3可溶性的一银盐AgNO3二银盐白色沉淀NNR1R2OONaONNR1R2OOAgONNR1R2OOAgONNR1R2OOAgAgOH++++++AgNO3Na2CO3NaHCO3NaNO3H+AgNO3Na2CO3+NaHCO3NaNO3H巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团,在碳酸钠溶液中生成钠盐而溶解,因而可与硝酸银反应化学与制药工程学院2020年2月18日CCOCONHNCONaR1R2白色难溶性二银盐CCOCONNCONaR1R2AgAgNO3Na2CO3滴加AgNO3AgCCOCONNCOR1R2Ag与银盐的反应用这种形式表示也是一样的化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质3.与金属离子反应b.与铜盐的反应NNCuN+CuSO42+SO42-铜吡啶试剂2巴比妥类药物在吡啶溶液中生成烯醇式异构体,可与吡啶试剂反应形成稳定的配位化合物,产生类似双缩脲的呈色反应化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质3.与金属离子反应b.与铜盐的反应巴比妥类＋铜吡啶显色巴比妥类——紫色或紫色沉淀硫巴比妥类——绿色NNOOOR1R2HH水-吡啶NNOOR1R2OH部分离子化NNOOR1R2O-NNOOR1R2O-NCuN2++NNNHOOR1R2OCuHNNOOR1R2ON化学与制药工程学院2020年2月18日CR1R2COCONHNHCOCR1R2COCONNHCOHCR1R2COCONNHCO-+H+水吡啶部分离子化＋CR1R2COCONNHCO-2+NNCu2+CR1R2COCONNHCOCR1R2COCONNHCOCuNN有色配位化合物与铜盐的反应用这种形式表示也是一样的化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质c.与钴盐的反应紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性CONHCONHCOR1R22+Co2++4(CH3)2CHNH2+CoR2R1CONHCONCOR2R1NCONHCOCONHCH(CH3)2NHCH(CH3)2(CH3)2CHN+H32Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2异丙胺无水甲醇或乙醇化学与制药工程学院2020年2月18日d.与汞盐的反应一、基本结构与主要性质巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）NHNOOOR1R2NNOR1R2OHgNO3OHNHNOOR1R2OHgNO3H+Hg(NO3)2-HNO3+NNOR1R2OHgNO3OHNH3+H2ONNOR1R2OHgOHONH4+NH4NO3化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质4.香草醛反应(Vanillin)棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸戊巴比妥鉴别：取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml，即显紫色并变成蓝色。化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质5.紫外吸收光谱特征λ(nm)2902702502300.51.01.5A巴比妥类药物的紫外吸收光谱ABC240nm255nmA.H2SO4液(0.05mol/L,未电离)B.pH9.9缓冲液(一级电离)C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离)1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。化学与制药工程学院2020年2月18日一、基本结构与主要性质3202802402000.80.50.2λ(nm)A238287304硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L)6.薄层色谱行为特征化学与制药工程学院2020年2月18日7.显微结晶一、基本结构与主要性质药物本身晶形反应产物晶形化学与制药工程学院2020年2月18日二、鉴别试验(一)丙二酰脲类的鉴别试验取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。取供试品约50mg，加吡啶溶液(1→10)5ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。银盐反应铜盐反应化学与制药工程学院2020年2月18日(二)测定熔点二、鉴别试验巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点(三)利用特殊取代基或元素的鉴别试验利用不饱和取代基的鉴别试验(司可巴比妥钠)利用芳环取代基的鉴别试验(苯巴比妥钠)硫色素反应(硫代巴比妥类)化学与制药工程学院2020年2月18日二、鉴别试验1.司可巴比妥钠的鉴别NHNNaOOOCH3CH3CH2I2NHNNaOOOCH3CH3CH2IINHNNaOOOCH3CH3CH2BrBrBr2NHNNaOOOCH3CH3CH2OHOHKMnO4化学与制药工程学院2020年2月18日二、鉴别试验2.苯巴比妥的鉴别黄色苯巴比妥423SOHKNOa.硝化反应b.硫酸-亚硝酸钠反应苯巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色→橙红色c.甲醛-硫酸反应苯巴比妥与甲醛-H2SO4反应生成玫瑰红色环区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。化学与制药工程学院2020年2月18日二、鉴别试验3.硫代巴比妥类的鉴别——硫色素反应NHNOOSNaH3CCH3H3C+Pb2+NaOHNHNOOSH3CCH3H3C2PbPbS硫代巴比妥类与巴比妥类的区别以前化学与制药工程学院2020年2月18日三、特殊杂质试验(一)苯巴比妥C2H5OH,H2SO4［水解］［酯化］CH2CONH2，CH2COOC2H5C2H5ONaOCOC2H5OC2H5CCONaCOOC2H5COOC2H5ⅠHCl［酸化］，［消除］CHCOOC2H5COOC2H5ⅡCCOOC2H5COOC2H5C2H5ⅢC2H5Br［乙基化］化学与制药工程学院2020年2月18日三、特殊杂质试验CCOOC2H5COOC2H5C2H5CH3ONa［环合］CH2NH2NOCCONaC2H5CONHCONCCOC2H5CONHCONH［酸析］HCl化学与制药工程学院2020年2月18日三、特殊杂质试验1.酸度中间体Ⅱ乙酰化不完全时，Ⅱ与尿素缩合产生的杂质COHHNHHNCHCOHNCOHNOCHCOOC2H5COOC2H5Ⅱ苯基丙二酰脲酸性较强检查方法取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色化学与制药工程学院2020年2月18日2.乙醇溶液澄清度三、特殊杂质试验检查中间体Ⅰ等乙醇中不溶物。取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清3.中性或碱性物质(提取重量法,溶解度差异)副产物：2-苯基丁酰(胺)脲或分解产物不溶于NaOHT.S.而溶于乙醚分液漏斗NaOHT.S.乙醚H2O过滤干燥滤纸蒸发皿105℃1hr3mg取本品1.0g乙醚，H2O洗3次滤液蒸干残渣化学与制药工程学院2020年2月18日银量法巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,易与重金属离子反应,并可定量地形成盐,因而可用银量法进行滴定。在滴定过程中,可以通过生成沉淀进产生的混浊指示滴定终点.但容易出现误差。改用甲醇及3%的无水碳酸钠溶剂系统,采用Ag-玻璃电极系统电位法指示终点,方法改善,为chp2010所用。四、含量测定化学与制药工程学院2020年2月18日四、含量测定(一)银量法(Argentometry)0.2g甲醇40ml异戊巴比妥测定3%无水碳酸钠电位滴定法(AgNO3)指示电极(Ag)参比电极(玻璃/甘汞)化学与制药工程学院2020年2月18日四、含量测定(二)溴量法:溴过量,再用KI反应,再用硫代硫酸钠滴定.司可巴比妥钠测定NHNOONaOCH2CH3CH32Na2S2O3取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。化学与制药工程学院2020年2月18日四、含量测定(三)酸碱滴定法(Acid-basetitrationmethod)水-乙醇混合溶剂中滴定胶束水溶液中滴定非水滴定法化学与制药工程学院2020年2月18日四、含量测定异戊巴比妥水—醇溶解麝香草酚酞NaOH淡蓝色1.水-乙醇混合溶液HNHNOOOCH3CH3CH3+NaOHHNHNNaOOOCH3CH3CH3+H2O化学与制药工程学院2020年2月18日2.胶束水溶液四、含量测定正胶束反胶束H2O溴化十六烷基三甲基苄铵Cetyltrimethylbenzylammoniumbromide，CTMA氯化四癸基二甲基苄铵Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloride，TDBA巴比妥类表面活性剂溶解麝香草酚酞指示剂NaOH滴定