卵巢癌新型标志物HE4临床介绍

卵巢癌新型标志物HE4临床介绍15th,Sep,2014李超Roche内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌概述•卵巢癌的全球发病率估计在每年20万左右，每年死亡例数预计可达12万。卵巢癌高死亡率的主要原因是不能早期诊断，大部分进展期的卵巢癌患者最终死于该病；相反，如果早期得到诊治，90％高分化的患者最终可以存活。浆液性癌占卵巢肿瘤的绝大部分，通常所说的卵巢癌就是指浆液性癌。page3©2011Roche卵巢癌的现状一个难题：无成熟的早期诊断方法；二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；三个进展：手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、紫杉醇+卡铂化疗方案四个焦点：保留生育/生理功能、早期的辅助治疗、晚期的治疗、复发的诊断和治疗卵巢癌的现状早期诊断极有价值•卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率占第一位。•70%卵巢癌晚期（III期和IV期）page5©2011Roche卵巢癌的诊断策略早期诊断•卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题•肿瘤诊断的三大支柱•图像诊断：B超CT、MRIPET/CT•血液与体液检测：肿瘤标记物•细胞学与组织学诊断卵巢癌诊断面临的挑战早期诊断及鉴别诊断诊断常用的两种方法：1经阴道超声检测(TVS)TVS不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVS结果准确解释需要丰富的临床经验积累2CA125(目前认为卵巢癌生物标志物的金标准)假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别诊断存在困难如何早期正确的诊断卵巢癌现存诊断流程难以作出正确诊断•家族史•腹部/盆腔检查•CA-125•经阴超声检查（TVU）•CT•胸片•胃肠功能评估•血常规•尿常规•生化检查探查手术组织病理检查良性恶性TVU(经阴道超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查盆腔肿块/腹水、腹胀早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状卵巢癌的生物标志物CA125–不完美的“金标准”CA125解读•敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的升高1•特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1,2•某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125•CA125联合经阴超声检查是卵巢癌诊断的“金标准”1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.CA125和TVS联合检测国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究英国13个中心联合进行的卵巢癌筛查研究（UKCTOCS）招募200,000绝经后女性三种筛查模式：ROCA与TVS的复杂序列筛查模式TVS单一筛查模式对照组即不做任何筛查结果：ROCA与TVS的复杂序列筛查模式的可达到35.1%的阳性预测值，但该研究尚未得出这种复杂序列筛查模式未能降低卵巢癌的死亡率，同时筛查策略本身的复杂给研究的顺应性造成困难，且大大提高了成本。page10©2011RocheCA125和TVU联合检测国际上正在进行两项超大规模的卵巢癌筛查研究美国进行的前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（PLCO）N=39,105例对普通妇女进行CA125和TVU联合筛查2009年：CA125的阳性预测值（PPV）为3.7%，经阴道超声（TVU）的PPV为1.4%，两者同时进行筛查的PPV是23.5%，60%的卵巢癌漏诊2011年：高达23.5%的阳性预测者中误诊率是33.2%2011年6月（JAMA）：对普通人群的CA125联合TVS的筛查对生存率影响的最终结果。经过长达6年的筛查试验以及12年的随访，CA125联合TVS对美国普通妇女的卵巢癌筛查研究增加了不必要的手术，增加了经济成本，但未能降低卵巢癌的死亡率page11©2011Roche内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌新型标志物HE4生物学特点乳清酸性蛋白家族(WAP家族)•由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成•乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白•N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量200kDa!)蛋白酶抑制剂家族•相应的底物和HE4的生物学功能未知•可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4生物学特点•生理情况下，在以下组织表达•生殖系统•上呼吸系统•乳腺上皮•肾脏远曲小管•结肠粘膜•胰腺•恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高•肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.HE4的临床研究结果在良性疾病的浓度水平妊娠妇女HE470pmol/L某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4140pmol/LHE4的临床研究结果HE4水平与年龄相关健康女性不同年龄的HE4水平0204060801001204040-4950-5960-6970Age(years)HE4(pmol/L)95thpercentileMedianHE4的临床研究结果健康女性HE4水平140pmol/L超过98%表观健康女性HE4的水平140pmol/L01020304050607080900.0-70.070.1-140.0140.1-500.0500.1-1500.01500.0HE4rangeinpmol/L%PremenopausalPostmenopausalHE4的临床意义改善盆腔肿块诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较特异性=95%(绝经前和绝经后)敏感性%Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.敏感性%HE4HE4的临床意义反映卵巢癌化疗的效果HE4水平的变化与病程发展的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi—square值为26.6，P0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期HE4水平的变化疾病状态合计PDSDCR+PR≥31.25%600631.25%但-31.25%2215≤-31.25%021517合计841628HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果-120.00%-100.00%-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%20.00%12345678910111213141516171819202122232425EOCpatientswithsugericaltherapyHE4concentratechangerate25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解•血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，•HE4水平降低-20%左右：3例*•HE4呈现升高：1例，随访中HE4的临床意义随访病例报告绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：•第6个月HE4开始升高，112pmol/L•第8个月HE4水平达168.3pmol/L，•第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗•第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降•CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期02004006008001000120001234567891011随访测定时间（月）HE4CA125内容卵巢癌背景介绍HE4的临床意义解读卵巢癌标志物临床应用（ROMA）RocheElecsysHE4介绍卵巢癌血清学标志物HE4和CA125相互补充•多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高•HE4和CA125来源于不同的组织-某些卵巢癌，CA125显著升高-某些卵巢癌，HE4显著升高050010001500200025003000350040004500500055006000650070007500800085000123456789101105001000150020002500300035004000450050005500600065007000750080008500010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSRSPDMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)051015202530354045505560657075808590951001050.00.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.60510152025303540455055606570758085909510010505101520253035404550556065707580859095100105HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)24卵巢癌肿瘤标志物联合检测HE4和CA125的联合检测(1)HE4+CA125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性21MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4和CA125的联合检测(2)发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义HE4和CA125的联合检测(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高HE4和CA125的联合检测(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估——ROMAMooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群•HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度•使用ROMA指数可以更好地进行风险分级•ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类卵巢癌风险评估——ROMA指数ROMA计算公式ROMA(恶性风险计算方法）公式和得分绝经前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]绝经后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]ROMA(%)=Exp(PI)x1001