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2020/2/22药物研发---原料药(Q11)刘传志CONTENTSpart1：生产工艺开发part2：设计空间part3：案例分享一、总则1.原料药生产工艺开发的目的：建立一个能够持续生产出预期质量原料药的商业化生产工艺(为制剂提供原料，使其生产出合格产品）（1）持续：生产工艺稳定、可控（2）预期质量：控制策略安全、有效（3）商业化：规模2.与制剂研发的联系:（1）建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途（2）物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响Part.1生产工艺开发CQAs知识空间风险评估设计空间控制策略持续改进QTPP二、QTPP目标产品质量概况1.QTPP是“药品质量属性的前瞻性总结，完备这些质量属性，才能确保产品质量，并最终保证药品的安全性和有效性2.QTPP采集要足够充分，需要获得所有产品的属性情况，依据原料药的性质、参照药品的特点、并考虑参照药品的说明书,包括产品本身的已有研究结果.3.API相关的质量概况1）杂质，残留溶剂2）含量3）符合既定药典或ICH要求4）外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等Part.1生产工艺开发三、原料药的关键质量属性CQAs（CriticalQualityAttributes）1.定义：关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。CQA鉴别杂质物理性质微生物性状纯度QTPPAPICQAstestCriticalornotcritical说明鉴别/含量/均一性外观性状目视检测Q6A决策树潜在危害鉴别鉴别UV/IR/HPLC关键是否是该药品含量含量含量检测关键药品有效性杂质含量API杂质有关物质、遗传毒性杂质、无机杂质、重金属、残留溶剂关键药品安全性溶出度/稳定性晶型/颗粒度DSC/XPRD/PSDQ6A决策树药品生物等效性；稳定性Part.1生产工艺开发2.APICQAs与制剂质量的相关性四、物料属性和工艺参数与原料CQAs的关联物料属性包括：起始物料、试剂、溶剂、工艺助剂、中间体工艺开发过程中需确认关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)。药品关键物料关键参数关键步骤控制策略潜在关键物料潜在关键参数原料药CQA1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关键质量属性有决定性作用。2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。3.这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤.5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。6）最终纯化步骤。Part.1生产工艺开发五、API工艺开发逻辑文献调研，工艺路线分析及确定（绿色、设备、质量、原料、成本）小试合成，确认可行性路线及部分优化及杂质合成QTPP的确认和CQAs、CPPs的初步讨论（指导DOE研究方向）DOE研究（理解工艺，得到设计空间）实验室放大，小试三批确认（理解工艺，确认设计空间）。杂质研究（杂质的来源及去除，杂质限度的确定，确认CMAs）CQAs和CPPs的确认（综合数据确定小试阶段的CQAs和CPPs）预中试，中试验证，技术转移商业化生产生命周期的工艺验证（持续改进、认知）Part.1生产工艺开发Part.2设计空间定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用在设计空间范围内的操作不被认为是变更（无需走审批变更程序）。超出设计空间外的活动则被视为变更，通常需要启动监管部门的批准后变更程序。设计空间由申请人提出，并由监管部门评估与批准（ICHQ8）知识空间设计空间正常操作范围设计空间的确定先申请原则：结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟和预测统计设计的实验：用来确定多参数的影响和他们之间相互作用的有效方法规模化关系：一个半经验的方法，用于在不同规模设备之间转化操作条件。Part.2设计空间LV成品精制1.工艺描述：粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。2.存在问题:物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。3.优化思路：LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞，但是会导致收率降低。考虑析晶时加入乙醇让收率提高。4.小试实验：发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍量乙醇降温析晶。对比乙醇水混合溶剂精制和纯化水精制产物有关物质无变化，无机盐指标合格。混合溶剂精制收率75%在可以接受范围。Part.3案例分享全因子设计在确定混合溶剂可行后，我们用实验设计的方法研究纯化水用量，乙醇用量，和析晶温度对收率的影响。因子:3基本设计:3,8试验次数:10仿行:1区组:1中心点（合计）:2因子及其未编码水平因子名称低高A水当量35B乙醇当量39C温度030响应:产率Part.3案例分享实验条件：平行反应仪1.称量粗品（1.00g）加入到单口瓶中，加入实验设计的纯化水，搅拌升温到90℃溶清2.抽滤，滤液中加入实验设计的乙醇，在设计温度下搅拌析晶约2~3小时，抽滤得到白色固体。3.将固体在80°C鼓风干燥4小时，准确称量并记录每个反应所得固体质量计算收率。Part.3案例分享DZ1精制设计实验数据标准序运行序中心点区组水乙醇温度收率111133075.5%9201461561.5%7311393067%6411533049%10501461562%5611333062.5%8711593031%381139078%291153077.5%4101159066%Part.3案例分享DZ1精制方差分析：收率来源自由度AdjSSAdjMSF值P值模型71835.97262.281130.120.008线性31462.84487.615241.920.004水1442.53442.531219.550.005乙醇163.2863.28131.400.030温度1957.03957.031474.810.0022因子交互作用3364.09121.36560.210.016水*乙醇1166.53166.53182.620.012水*温度1195.03195.03196.760.010乙醇*温度12.532.5311.260.379因子交互作用19.039.0314.480.169水*乙醇*温度19.039.0314.480.169误差24.032.016弯曲13.913.90631.250.113纯误差10.120.125合计91840.00Part.3案例分享结论：1）从方差分析表中可以看出自变量水，乙醇，温度均是显著的。两因子交互效应，水*乙醇，水*温度显著。我们所选定的模型正确有效的，没有明显的弯曲失拟，总效果是显著的。2）温度对收率影响显著，温度高低对有关物质影响不大，我们确定析晶温度为0℃~5℃。3）由于抽滤步骤操作繁琐，同时不同水量抽滤损失不同，可能导致数据不平行，我们将过滤步骤省去，同时延长干燥时间为8小时，收率计算增加含量。4）对乙醇、水两个因子进行收率的响应曲面中心复合设计，对模型进一步的优化。Part.3案例分享中心复合设计设计摘要因子:2仿行:2基础次数:11总试验数:22基础区组:α=11合计区组数:1两水平因子:全因子立方点:8立方体的中心点:6轴点:8轴点的中心点:0中心复合有界设计中心点Part.3案例分享LV精制响应曲面设计数据标准序运行序点类型区组水乙醇得量含量收率181-11430.81899.44%81.34%52-11360.81793.97%76.77%63-11560.67798.58%66.74%194-11490.73199.45%72.70%1511330.81899.42%81.33%9601460.73198.99%72.36%20701460.7699.15%75.35%4811590.6498.78%63.22%11901460.7298.85%71.17%1610-11360.78298.75%77.22%121111330.8299.00%81.18%101201460.75699.65%75.34%131311530.7999.49%78.60%221401460.72599.49%72.13%31511390.85299.32%84.62%141611390.808100.10%80.88%817-11490.71199.51%70.75%151811590.6799.76%66.84%21911530.76699.62%76.31%1720-11560.67199.69%66.89%721-11430.784101.08%79.25%212201460.70899.80%70.66%Part.3案例分享来源自由度AdjSSAdjMSF值P值模型40.0643910.01609853.740.000线性20.0461740.02308777.070.000水10.0335050.033505111.850.000乙醇10.0126690.01266942.300.000平方10.0085260.00852628.460.000乙醇*乙醇10.0085260.00852628.460.000双因子交互作用10.0096910.00969132.350.000水*乙醇10.0096910.00969132.350.000误差170.0050920.000300失拟40.0009720.0002430.770.565纯误差130.0041200.000317合计210.069483LV精制响应曲面设计方差分析SR-sqR-sq（调整）R-sq（预测）0.017307292.67%90.95%87.06%模型汇总以未编码单位表示的回归方程收率=0.8807+0.0168水-0.0171乙醇+0.004393乙醇*乙醇-0.01160水*乙醇Part.3案例分享LV精制收率与乙醇、水的等值线图水乙醇5.04.54.03.53.09876543––––––0.6500.6500.6750.6750.7000.7000.7250.7250.7500.7500.7750.7750.8000.800收率收率与乙醇,水的等值线图Part.3案例分享LV精制收率与乙醇、水的响应曲面图8656.007.057.008.03445收率乙醇水收图面曲的水,醇乙与率Part.3案例分享我们通过模型预测水量3~4倍，乙醇0.1倍、0.5倍、1倍、2倍、3倍的收率。如下表：Part.3案例分享水量(D17质量比)乙醇量(D17质量比)收率(%)3381.473284.463188.3430.590.6130.192.584379.674283.824188.8640.591.7040.194.15LV4倍水量单批小试验证结果单批小试验证时发现模型预测收率结果在4倍水量，3倍，2倍，1倍时收率基本吻合，说明模型正确。在4倍水量，0.5倍乙醇和0.1倍乙醇时出现失拟。从单批小试验证结果看，4倍水量，1倍乙醇收率是最优条件。我们选择对4倍水量，1倍乙醇进行三批小试验证实验，同时做1.5倍乙醇，0.5倍乙醇的三批跟随实验。Part.3案例分享批号水量(D17质量比)乙醇量(D17质量比)预测收率收率(%)LV-14379.67%81.43%LV-24283.82%85.87