凝血

第十六章凝血与抗凝血平衡紊乱张立第一节概述一、正常机体的凝血与抗凝血平衡(一)凝血系统的构成及基本功能1因子I同义名纤维蛋白原（fibrinogen)合成部位肝细胞II凝血酶原(prothrombin)肝细胞（需Vit.K)III组织因子(tissuefactor)内皮细胞和许多细胞IV钙离子V前加速素内皮细胞和血小板VII前转变素肝细胞（需Vit.K)VIII抗血友病因子肝细胞IX肝细胞（需Vit.K)XStuart-Prower因子肝细胞（需Vit.K)XI肝细胞XII肝细胞XIII纤维蛋白稳定因子肝细胞和血小板-高分子量激肽原(HMW-K)肝细胞-前激肽释放酶（Pre-K)肝细胞1•1凝血酶原激活物形成凝血酶形成纤维蛋白形成ⅩⅩa凝血酶原凝血酶(Ⅴ+Ca2+、PL)纤维蛋白原纤维蛋白ⅫⅫa固相激活酶相激活Ⅺ、Ⅸ、ⅧⅢ（TF）TF-Ⅶ、Ca2+内源性凝血系统外源性凝血系统(二)机体的抗凝作用1.细胞抗凝单核吞噬细胞系统肝细胞2.体液抗凝①血浆中的抗凝物质组织因子途径抑制物（TFPI）1抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）Ⅹα、凝血酶、Ⅸα、Ⅻα、PLn、胰蛋白酶和KK肝素、硫酸乙酰肝素（HS）②PC系统肝素辅因子(HCII)硫酸皮肤素B(DS-B)③纤溶系统血液凝固的调控失调蛋白C（肝产生）活化蛋白C（APC）灭活Ⅴa、Ⅷa、阻碍Ⅹa生成及作用。血栓调理蛋白（TM）内皮细胞表面凝血酶凝血酶原凝血活性ATⅢ（丝氨酸蛋白酶抑制物）肝素抑制凝血酶活性(三)凝血与抗凝血平衡的调节因素1.凝血、抗凝相关因子需活化才能发挥其生理学功能。2.凝血、抗凝与纤溶、补体和激肽系统相互联系、相互制约。3.凝血、抗凝相关因子血浆浓度在生理范围内维持稳定4.VEC对凝血与抗凝血平衡起关键作用。(1)VEC的抗凝作用1分泌、释放t-PA产生抗凝物质：TFPI、AT-III其表面肝素、HS和DS-B吸附TFPI、AT-III表达膜上TM生成释放PGI2、NO，表达ADP酶活性，抑血小板活化和聚集(2)VEC的促凝作用分泌、释放vWF(Vonwillebrand）膜上结合Ⅹa、IⅩa的位点，防止其进入循环分泌粘附分子：FN、VN、ICAM-1、VCAM-1损伤时表达V、XIII损伤时PAI-1产生增多（3）VEC对血管舒缩活性的调节PGI2、EDRF扩血管、ET缩血管二、凝血与抗凝血平衡紊乱的基本概念和类型(一)概念(二)类型1.血栓形成的概念和分类(1)概念:血小板血栓白色血栓红色血栓混合血栓微血栓感染性血栓(2)分类：2.止凝血功能障碍的概念和出血疾病的特点①概念②特点：原因未明反复自发性出血出血程度,频度与损伤程度不相符一般性止血治疗效果差发病环节为血管、血小板异常、凝血功能障碍、抗凝物质增加第二节血浆成分改变和凝血与凝血平衡紊乱一、血浆凝血因子异常和凝血与抗凝血平衡紊乱1.血浆凝血因子的增多Fbg增高使血液凝固性增多的机制：（1）增高血浆和全血粘度（2）促AS形成（3）Fbg是凝血酶底物，也是粘附分子（4）Fbg是VEC，VSMC的趋化成分。2.凝血因子减少①遗传性凝血因子Ⅷ------------血友病甲VWF------------血管性假血友病IX------------血友病乙Ⅶ，PK------------静脉血栓和肺栓塞、②获得性凝血因子减少肝病，Vitk凝血酶原，Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ急性白血病Ⅴ肝病，白血病，SLEⅧ3.凝血因子结构异常遗传性异常纤维蛋白原血症二、血浆抗凝因子异常和凝血与抗凝血平衡紊乱抗凝因子减少或缺乏与血栓形成⑴ATⅢ⑵HCⅡ⑶PC和PS三、纤溶功能异常和凝血与抗凝血平衡紊乱1.纤溶功能降低与血栓形成①PLg异常②PAI过多③PA释放障碍2.纤溶功能亢进与出血倾向第三节血细胞异常和凝血与抗凝血平衡紊乱一、血小板异常和凝血与抗凝血平衡紊乱（一）血小板活化在血栓形成的作用：致密颗粒内ADP，5-HT血小板活化α颗粒促凝物质凝血活化（二）血小板在受损血管壁作用：①血小板花生四烯酸代谢的产物和凝血酶是血小板的激动剂②活化血小板释放缩血管物质，NPY和TXA2的缩血管作用极强。③PAF引起血小板与VEC间的粘附。④血小板的释放产物损伤VEC，血小板活化是血栓形成的重要机制之一。（三）血小板异常与止、凝血功能障碍1.血小板数量异常（1）血小板增多（2）血小板减少1）血小板生成减少先天性缺乏巨核细胞或骨髓再生低下2）血小板破坏过多免疫损伤反应有关2.血小板质的异常（1）遗传性血小板功能缺陷①缺乏GPⅠb-Ⅸ复合物，血小板膜GPⅠb分子异常②聚集功能缺陷。GPⅡb/Ⅲα缺乏或质的异常③释放功能缺陷。其原因之一是血小板内颗粒结构的缺失，之二是花生四烯酸释放缺陷、环氧化酶或TXA2合成酶缺失。④促凝功能缺陷。遗传性血小板病存在PF3缺失二、白细胞及红细胞异常和凝与抗凝血平衡紊乱（一）白细胞异常白细胞异常与血栓形成（1）白细胞数增多对血液流变性的影响白细胞体积大又不易变形，有趋边行为，容易粘附贴壁和活化（2）白细胞趋化、粘附和聚集作用：白细胞趋化因子，白细胞与VEC可通过表面粘附受体发生粘附作用。CD11/CD18，白细胞发生聚集。（3）白细胞对VEC和其它组织细胞和组织成分的损伤作用：①白细胞释放溶酶体酶，其中弹性蛋白酶和胶原酶破坏基底膜和基质，损伤VEC。②白细胞的花生四烯酸代谢产物，白细胞趋化并增高VEC通透性使小血管收缩。③白细胞激活时发生自由基反应，损伤蛋白质、核酸和脂质并破坏细胞。④激活的PMN、单核细胞和T细胞能通过炎性价质、损伤VEC，表达膜上TF。（二）红细胞异常1.红细胞异常与血栓形成①血液中红细胞的数量最多，对血粘度的影响较大。②红细胞数增多和红细胞变形能力降低也能促进血小板粘附、聚集和释放反应。2.红细胞异常与止、凝血功能障碍第四节血管异常和凝血与抗凝血平衡紊乱一、血管异常与血栓形成（一）VEC损伤的原因和在血栓形成中的作用1.VEC损伤的原因2.VEC损伤在血栓形成中的作用（1）促进血小板粘附和聚集（2）血管壁的促凝作用增强，表达TF，膜上的位点结合FIXa和FXa。（3）血管壁的抗凝和纤溶活性降低，TFPI减少，ATIII明显减少，TM降低，PAI-1增加（4）血管收缩和痉挛，PGI2和NO减少，ET和PAT增加。二、血管异常与止，凝血功能障碍（一）血管的止血功能1.血小板激活和启动凝血反应2.血粘度增高（二）血管止血功能障碍的原因与机制1.先天或遗传性因素引起的血管止血功能障碍（1）遗传性毛细血管扩张症：先天性血管弹性纤维和平滑肌缺乏（2）Ⅳ型艾-唐氏综合征因Ⅲ型胶原合成减少，血管脆性增加2.获得性血管止血功能障碍（1）血管壁的免疫性损伤（2）血管壁的非免疫性损伤：①代谢性因素：见于维生素C缺乏。②其它损伤因素：某些细菌，病毒。第五节弥散性血管内凝血disseminatedintravascularcoagulationDIC目录一、概念二、病因和发病机制三、诱发因素四、分期和分型（自学）五、机能代谢变化----临床表现六、防治的病理生理基础（自学）一、概念致病因子激活凝血系统血液凝固性微血栓形成血液凝固性凝血因子血小板激活纤溶系统微循环障碍休克器官功能障碍出血1.DIC的基本特点是什么？凝血功能异常！血液凝固性先升高----表现为微血栓形成；再转变为血液凝固性降低----表现为出血。DIC的基本变化是凝血因子激活，凝血酶↑。二、DIC的病因（一）急性感染1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。（二）妊娠并发症羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。（三）恶性肿瘤转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。（四）血液病白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症、异常蛋白血症。（五）大量组织损伤严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。凝血抗凝血1、凝血系统激活三、DIC的发病机制2、血管运动活性和血液流动性改变3、纤溶功能失调（一）组织损伤1.肺、脑、胎盘、肿瘤细胞等含有丰富TF！2.血管外层结构恒定表达TF；3.内皮细胞、单核和嗜中性白细胞、巨噬细胞被激活后，也表达TF。ⅩⅩa主要由此机制引起的DIC在哪些科多见？外科，妇产科，肿瘤科。TF释放组织损伤磷脂Ⅶ,Ca2+TF-ⅦaCa2+凝血抗凝血凝血系统激活（TF入血开始）1.完整的血管内皮；2.血流速度相对较快；3.单核吞噬系统作用；4.生理性抗凝物质；ATⅢ、肝素、蛋白C、TFPI5.纤溶系统。DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！（二）内皮细胞损伤正常内皮细胞（电镜扫描）1.原因：感染、缺氧、酸中毒等。VEC损伤为什么会导致DIC？内毒素可直接损伤VEC，或通过TNF、IL-1、PAF、C5a介导VEC的损伤。血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）。1.表达TF,激活凝血系统；2.暴露内皮下组织,引起血小板粘附、聚集和释放；血管结构示意图3.损伤的VEC促进与中性白细胞、单核细胞、T细胞及血小板的聚集受损EC产生PAF、vWF等凝血因子；EC产生的抗凝物质有：PGI2、血栓调理蛋白（TM）ⅫⅫa胶原固相激活KPK4.内皮细胞释放的促凝和抗凝物质失平衡（三）血细胞大量破坏①血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放肌浆网Ca2+-CaM收缩蛋白效应PKCDGTXA2血小板激活过程TXA2凝血酶G蛋白PLCPIP2IP3PLAAPLA2血小板激活的同时使GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活。GPⅠb通过vWF使血小板与胶原结合；GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，作用：①通过“搭桥”使血小板聚集；②通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变形、聚集。血栓形成过程血小板激活的同时使GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活。GPⅠb通过vWF使血小板与胶原结合；GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，作用：①通过“搭桥”使血小板聚集；②通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变形、聚集。激活的血小板表现带负电荷的磷脂，促进血凝块。磷脂凝血酶↑↑凝血因子纤维蛋白网血小板在DIC发病中一般起继发作用。凝块血细胞血小板图示在ADP作用下，血小板变形。图示微血栓内的血小板RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。RBC破坏释放ADP；暴露出磷脂，促进DIC发展。中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展。内毒素引起肾DIC②③（四）促凝物质入血蛇毒、蛋白酶等物质进入血液，直接或间接激活凝血酶或其它凝血因子，促进DIC发生、发展。蛇毒含有促凝成分或直接激活凝血酶。蛋白酶可通过激活凝血因子而启动内、外凝血系统。病因多通过多种途径导致DIC发生、发展！血液凝固的调控失调蛋白C（肝产生）活化蛋白C（APC）灭活Ⅴa、Ⅷa、阻碍Ⅹa生成及作用。血栓调理蛋白（TM）内皮细胞表面凝血酶凝血酶原凝血活性ATⅢ（丝氨酸蛋白酶抑制物）肝素抑制凝血酶活性四、DIC的诱发因素(一)单核吞噬系统功能障碍(二)血液凝固的调控失调(三)肝功能障碍1.肝是灭活活化的凝血因子的场所；2.肝脏产生蛋白C、ATⅢ等抗凝物；3.肝脏枯否细胞是单核吞噬系统重要组成部分。(四)血液高凝状态：妊娠、酸中毒等。(五)微循环障碍：休克。(六)纤溶系统被抑制妊娠、晚期肿瘤、6-氨基己酸大量使用等。五、DIC的机能代谢变化出血、休克、器官功能障碍、贫血。（一）出血DIC出血（腹主动脉瘤术后）DIC出血的临床特点：1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；3.常规的止血药无效。DIC出血的发生机制致病因素激活凝血系统微血栓形成消耗血小板、凝血因子出血纤溶系统激活纤溶酶加重血小板、凝血因子消耗激肽释放酶、组织释放FDP(Y,E)肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）肺泡肺内微血栓（四）贫血----微血管病性溶血性贫血DIC血象（裂体细胞