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肠道微生态对药物代谢的影响摘要肠道微生态由一个多样化的微生物群落组成，在维持宿主内环境稳态、保障宿主健康方面起着十分重要的作用。肠道微生态在药物代谢中也起着至关重要的作用。本文就肠道微生物-宿主共代谢、肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。关键词肠道微生态药物代谢微生物-宿主共代谢中图分类号：R37；R969.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2018）15-0022-03TheimpactofgutmicrobiotaondrugmetabolismJINShasha，WANGQizhen，BUFengjiao，XIANGXiaoqiang*（SchoolofPharmacy，FudanUniversity，Shanghai201203，China）ABSTRACTThegutmicrobiotaisadiverseanddensemicrobialcommunitythatplaysaveryimportantroleinmaintainingthehomeostasisofthehost’sinternalenvironmentandprotectingthehost’shealth.Meanwhile，thegutmicrobiotaalsoplaysacrucialroleindrugmetabolism.Inthisreview，webrieflysummarizethemicrobiota-hostcometabolism，andthegutmicrobialimpactsondrugmetabolism，andthechallengesinthefuturestudyandsoon.KEYWORDSgutmicrobiota；drugmetabolism；microbiota-hostcometabolism肠道微生物群落含有1000多种细菌，细菌细胞总数约是宿主细胞总数的10倍[1-2]。肠道微生物群落可影响宿主的营养、代谢以及免疫功能，对维持宿主健康十分重要，是实现宿主正常生理功能不可或缺的组成之一，被认为是维持宿主健康和参与各种疾病发生的又一“代谢器官”[3]。尽管人体肠道中的优势细菌只有几种细菌门如厚壁菌门、拟杆菌和放线菌等，但整个肠道微生物群落的组成是多样性的[4]，这与遗传多态性共同导致了相同药物的疗效的个体差异。然而，在过去几十年中，由于肠道微生物群落的复杂性以及难以在体外培养，广泛的药理、药效学研究主要集中在宿主遗传背景与药物疗效之间的关联性上，肠道微生物群落并未受到关注。近年来，随着宏基因组学的发展，推动了有关肠道微生物群落对疾病和药物代谢影响的研究进程。一个新的术语“药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）”被提出来，以描述肠道菌群变化对药代动力学和药效学的影响[5]。到目前为止，研究者们已开展了广泛的研究来探索肠道微生态对药代动力学的影响，并发现肠道微生态可通过分泌药物代谢酶、生成代谢产物以及修饰宿主肝脏或肠组织中的药物代谢酶的基因表达而参与或干扰药物的代谢。本文就肠道微生物-宿主共代谢、肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。1宿主和肠道微生物分泌的药物代谢酶共生现象伴随着人的整个生命过程，其中肠道微生物-宿主的共代谢可影响人体对外源性物质（如药物、膳食成分）的化学修饰能力。宿主的代谢系统包括Ⅰ相和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢包括氧化、还原、水解等反应类型，主要由肝脏、肠道等组织中的细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）酶介导，代?x的主要目的是通过增加外源性物质的极性而促使其经肾脏排泄。Ⅱ相代谢即结合反应，如葡萄糖醛酸化和磺化等。外源性物质通过宿主代谢酶的催化与内源性亲水性物质结合，从而增加在尿中的排泄量。Ⅱ相代谢的代谢酶有尿苷-5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine-5′-diphosphoglucuronyltransferase，UGT）、磺基转移酶（sulfotransferase）、N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase）和谷胱甘肽S-转移酶（gluctathioneS-transferase）等。超过70%的药物在肝脏中代谢，约25%的药物以原型经肾脏排泄[6]。约50%被代谢的药物是由CYP450酶催化的，CYP450酶系统在药物代谢中起着重要作用。除了宿主的药物代谢系统外，肠道微生物也可通过分泌药物代谢酶或构成微生物-宿主共代谢系统对药物代谢产生影响。尽管有关肠道微生物群落对药物代谢影响的研究已进行了几十年，但到目前为止，仅发现40余种药物或天然产物的代谢与肠道微生物群落相关[7]。不过，已有证据表明，肠道微生物群落可通过微生物-宿主共代谢系统或改变宿主的药物代谢酶的基因表达而影响药物的药代动力学特征，如生物利用度和半衰期等[8]。此外，个体肠道微生物群落的组成及其功能易受环境因素如饮食、抗生素的使用、宿主的健康状况等的影响。因此，药物的疗效与个体肠道微生物群落的变化情况密切相关。2肠道微生物分泌的药物代谢酶参与药物代谢2.1偶氮还原酶偶氮还原酶广泛存在于人肠道微生物群落中的多个菌门、特别是梭状芽孢杆菌和真杆菌属中，其可参与多种药物的代谢过程，代谢速率取决于药物的化学结构。人肠道微生物群落可产生至少3种类型的偶氮还原酶。含有偶氮键的前体药物经口服给药后，需经肠道微生物群落生物活化，即通过偶氮还原酶还原偶氮键后才可转化为具有生物活性的化合物，进而产生治疗作用。例如，临床上用于治疗轻、中度溃疡性结肠炎和Crohn病的5-氨基水杨酸（5-aminosalicylicacid，5-ASA）类药物，包括美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉嗪，其中柳氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉嗪均是含偶氮键的5-ASA的前体药物。柳氮磺吡啶和巴柳氮分别由5-ASA通过偶氮键连接磺胺吡啶和4-氨基苯甲酰基-β-丙氨酸组成，奥沙拉嗪则由偶氮键连接两个5-ASA分子组成。这3种药物经肠道微生物群落产生的偶氮还原酶作用，均可在肠腔中释放出5-ASA，从而产生抗炎活性。有关研究发现，肠道微生物群落代谢柳氮磺吡啶的速率约是代谢巴柳氮和奥沙拉嗪的2.5和4.4倍[9]，表明偶氮还原酶的代谢速率取决于药物的化学结构。?⒖嘉南?[1]GillSR，PopM，DeboyRT，etal.Metagenomicanalysisofthehumandistalgutmicrobiome[J].Science，2006，312（5778）：1355-1359.[2]QinJ，LiR，RaesJ，etal.Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedbymetagenomicsequencing[J].Nature，2010，464（7285）：59-65.[3]JiaW，LiH，ZhaoL，etal.Gutmicrobiota：apotentialnewterritoryfordrugtargeting[J].NatRevDrugDiscov，2008，7（2）：123-129.[4]Rajili？-Stojanovi？M，SmidtH，deVosWM.Diversityofthehumangastrointestinaltractmicrobiotarevisited[J].EnvironMicrobiol，2007，9（9）：2125-2136.[5]SaadR，RizkallahMR，AzizRK.Gutpharmacomicrobiomics：thetipofanicebergofcomplexinteractionsbetweendrugsandgut-associatedmicrobes[J/OL].GutPathog，2012，4（1）：16[2018-02-23].doi：10.1186/1757-4749-4-16.[6]DiL.Theroleofdrugmetabolizingenzymesinclearance[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol，2014，10（3）：379-393.[7]KangMJ，KimHG，KimJS，etal.Theeffectofgutmicrobiotaondrugmetabolism[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol，2013，9（10）：1295-1308.[8]HaiserHJ，TurnbaughPJ.Developingametagenomicviewofxenobioticmetabolism[J].PharmacolRes，2013，69（1）：21-31.[9]SousaT，YadavV，ZannV，etal.Onthecolonicbacterialmetabolismofazo-bondedprodrugsof5-aminosalicylicacid[J].JPharmSci，2014，103（10）：3171-3175.[10]WallaceBD，WangH，LaneKT，etal.Alleviatingcancerdrugtoxicitybyinhibitingabacterialenzyme[J].Science，2010，330（6005）：831-835.[11]SahaJR，ButlerVPJr，NeuHC，etal.Digoxin-inactivatingbacteria：identificationinhumangutflora[J].Science，1983，220（4594）：325-327.[12]HaiserHJ，GootenbergDB，ChatmanK，etal.PredictingandmanipulatingcardiacdruginactivationbythehumangutbacteriumEggerthellalenta[J].Science，2013，341（6143）：295-298.[13]ClaytonTA，BakerD，LindonJC，etal.Pharmacometabonomicidentificationofasignificanthost-microbiomemetabolicinteractionaffectinghumandrugmetabolism[J].ProcNatlAcadSciUSA，2009，106（34）：14728-14733.[14]LeeSH，AnJH，LeeHJ，etal.Evaluationofpharmacokineticdifferencesofacetaminopheninpseudogerm-freerats[J].BiopharmDrugDispos，2012，33（6）：292-303.[15]HooperLV，WongMH，ThelinA，etal.Molecularanalysisofcommensalhost-microbialrelationshipsintheintestine[J].Science，2001，291（5505）：881-884.[16]Bj？rkholmB，BokCM，LundinA，etal.Intestinalmicrobiotaregulatexenobioticmetabolismintheliver[J/OL].PLoSOne，2009，4（9）：e6958[2018-02-23].doi：10.1371/journal.pone.0006958.[17]LundinA，BokCM，AronssonL，etal.Gutflora，Toll-likereceptorsandnuclearreceptors：atripartitecommunicationthattunesinnateimmunityinlargeintestine[J].CellMicrobiol，2008，10（5）：10