天然药物化学课件第五版-1

卫生部规划教材－第五版第一章总论第二章糖和苷第三章苯丙素类第四章醌类化合物第五章黄酮类化合物第六章萜类和挥发油第七章三萜及其苷类第八章甾体及其苷类第九章生物碱研究天然产物化学成分的基本步骤原材料单体化合物总提取物不同部位目的化合物结构修饰人工合成提取初步分离精细分离纯化中草药中各类化学成分简介一、有效成分1.碱性化合物：生物碱NOCH3OCH3OOOH+-小檗碱2.酸性化合物：结构中含有酚羟基的化合物——黄酮、醌类、苯丙素（香豆素、木脂素）及其苷类结构中含有羧基的化合物——有机酸、葡萄糖醛酸3.两性化合物：结构中既有碱性基团也有酸性基团氨基酸、蛋白质4.中性化合物：分子结构中既无碱性基团也无酸性基团的化合物，如萜类和挥发油、甾体等。二、无效成分1.脂溶性蜡－高级不饱和脂肪酸（16－30碳）和高级一元醇结合的酯脂肪油－不饱和脂肪酸（链长短不一）与丙三醇形成的甘油酯，通常称为混合甘油酯。叶绿素及胡萝卜素2.水溶性多糖类－淀粉、纤维素、树胶、果胶、粘液质多元酚类化合物－鞣质天然药物的定义：由动、植物、矿物和微生物原料发酵形成的药物,通俗地称之为中草药，是传统药、民间药、民族药的总称。天然药物包含了中药但并不等于是中药有效成分(活性成分）：通常把具有一定生物活性、治疗作用，可以用分子式和结构式表示，并具有一定物理常数（如熔点、沸点、旋光度、溶解度等）的单体化合物。无效成分（杂质）：与有效成分共存的其他成分有效部位：尚未提纯，分离为单体化合物的有效成分混合体。天然药物中分离出有效成分：制剂如：颠茄、曼陀罗：莨菪碱（阿托品）；穿心莲：穿心莲内酯天然药物中分离出有效部位：如：银杏叶的提取物——银杏黄酮地奥心血康——8种甾体皂苷天然药物有效成分的特点多样性可开发性相对性注意：因其特点，对有效成分和无效成分不能简单而机械地理解天然药物化学成分的主要类型：1.一般成分：用于维持动植物生长的必需物质（如糖类、蛋白质、酯类、色素、油脂、无机盐等），这些成分大多数是天然药物中共有的，通常视为无效成分。2.特殊成分：动植物在生长过程中为了适应环境的变化而产生的特殊成分（如生物碱、苷类、萜类、甾体、挥发油、有机酸等），这些成分并不是所有的天然药物都有，存在于不同天然药物的不同部位。相对密度当以水作为参考密度时，即1g/cm3作为参考密度(水4℃时的密度)时，过去称为比重(specificgravity)。相对密度一般是把水在4度的时候的密度当作1来使用，另一种物质的密度跟它相除得到的。相对密度只是没有单位而已，数值上与实际密度是相同的。目的与意义（一）探索天然药物防病治病的原理:有效成分（二）控制天然药物及其制剂的质量•影响天然药物防病治病的主要因素：•有效成分的含量、•产地、采收季节、•加工方法、贮存条件（三）改进剂型，提高临床疗效（四）促进天然药物的开发和应用(1)开辟和扩大天然药物资源：如黄连——小檗碱代用品：三颗针——小檗碱（2）降低毒性，提高疗效（3）提取制药原料和中间体：如薯蓣皂苷元为合成甾体激素和甾体避孕药的原料（4）进行结构改造和修饰，研制新药提取分离流程图天然药物粗粉提取分离纯化鉴定提取：将有效成分从天然药物中提出的过程分离：将提取物中各种成分逐一分开的过程纯化：将有效成分与无效成分或杂质分开并除去的过程基本知识溶剂的极性溶剂相对介电常数石油醚1.8C6H62.3Et2O4.3CHCl35.2EtOAc6.1n-BuOH17.5Me2OH21.5EtOH26.0MeOH31.2H2O80.0亲脂性有机溶剂极性逐渐增大亲水性有机溶剂水基本知识溶剂的极性溶剂相对介电常数Me2OH21.5EtOH26.0MeOH31.2H2O80.0两者能以任意比例混溶亲水性有机溶剂水基本知识溶剂的极性溶剂相对介电常数石油醚1.8C6H62.3Et2O4.3CHCl35.2EtOAc6.1n-BuOH17.5H2O80.0亲脂性有机溶剂两者分层，可进行萃取水基本知识细胞内有效成分溶剂渗入有效成分从细胞内溶出基本原理提取前预处理粉碎脱脂根茎类苷类溶剂提取是指溶剂进入生物体细胞，溶解或分散其有用物质而变成浸出物的全过程。包括浸润、解吸和扩散三个阶段。浸润：渗透阶段溶剂通过细胞壁渗透到细胞中。解吸：溶解阶段细胞内容物与细胞组织之间有亲和力，溶剂破除这种亲和力。扩散：置换阶段利用细胞内的渗透力产生的压差而抽提出来，用溶剂占领内容物的位置而将内容物置换出来。石油醚→油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物氯仿或醋酸乙酯→游离生物碱、有机酸及黄酮、香豆素的苷元丙酮或乙醇、甲醇→苷类、生物碱盐、鞣质等水→氨基酸、糖类、无机盐等扩散过程表达式：dtdxdcDFdsdt:扩散时间F：扩散面积，以粉碎度表示浓度差dxdcD：扩散系数rNRTD61ds:在dt时间内的扩散量第一节绪论第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究法第一章总论由于现代科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推导化合物的结构，甚至用X－晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生测指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。概述第一节绪论一、天然药物及其相关术语二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容三、天然药物化学发展历史沿革和现状四、天然药物化学在中药现代化中的作用一、天然药物及其相关术语1.天然药物的定义：天然来源2.天然药物的来源：植物动物矿物微生物海洋天然药物3.天然药物相关术语天然药物naturalmedicine中草药chineseherbalmedicine《本草纲目》，1892种/《本草纲目拾遗》，1021种目前我国药用植物总数，15000余种中药TraditionalChineseMedicine草药herbaldrug民族药EthnicMedicine蒙药MongoliaMedicine藏药TibetanMedicine苗药Miaodrug生药Crudedrug4.天然药物研究现状疾病谱、医疗模式、药物结构的改变传染、感染性疾病——身心疾病、现代病治疗——预防、保健、治疗、康复化药——化药天然药国际市场对天然药物的需求日益增大2000年全球植物药销售额，300亿美元天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30%美国，20%日本，15%4.天然药物研究现状世界各地加强天然药物研发的投入1983-1994年，上市522种新药，44%天然来源1984-1995，FDA，31种抗癌新药，61%天然来源93种抗感染新药，63%天然来源关于天然产物的学术交流日渐活跃二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容1.定义及相关术语2.研究对象3.研究内容1.天然药物化学定义及相关术语：天然药物化学ChemistryofnaturalmedicineMedicinalchemistryofnaturalproducts运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分（以生理活性成分或有效成分为主）中药化学ChemistryofTCM植物化学Phytochemistry天然产物化学Chemistryofnaturalproducts2．天然药物化学的研究对象研究对象：化学成分chemicalconstituents特别是生理活性成分或有效成分activecompound成分的复杂性：不同药物所含成分类型不同每种类型成分的数目相当多同种药物所含成分结构、性质各异2．天然药物化学的研究对象生理活性成分activecompound/constituent非生理活性成分inactivecompounds有效成分无效成分有效部位activefraction一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分有毒成分toxiccompound生理活性成分并不一定真正代表有效成分有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的A.不同类型成分，在不同天然药物中作用不同B.原来视为无效成分，可能成为有效成分C.过去视为有效成分，被修正、完善麝香抗炎成分麝香酮————多肽丹参扩冠丹参醌————丹参酚酸D.加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分正确理解成分的划分3.天然药物化学的研究内容结构特点理化性质提取分离方法结构鉴定方法生物合成结构修饰构效关系生物转化体内代谢过程等三、天然药物化学发展历史沿革和现状大体分为以下3个阶段：1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）2.学科真正形成阶段（19世纪）3.学科迅速发展时期（20世纪——）1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观231—341，晋，葛洪，《抱卜子》1575，明，李，《医学入门》，没食子酸1711,清，洪遵，《集验方》，樟脑1769-1786，舍勒，酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段（19世纪）特点一：以化学成分的发现和分离为主1806，阿片——————吗啡（morphine）1820，金鸡纳树皮———奎宁(quinine)1828,烟草——————烟碱（nicotine）1885，麻黄——————麻黄碱（ephedrine）吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等2.学科真正形成阶段（19世纪）特点二：结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应——推导结构碎片合成、全合成————证明结构2.学科真正形成阶段（19世纪）特点三：生源合成途径、本质的揭示生源前体的识别：萜类———MVA生物碱——α-Aa生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应有机反应理论来解释机制生物合成物质用于结构确定3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，1931，德，KuhnandLederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940，提出了液液色谱法，如逆流分配1952，JamesandMartin，提出气液色谱理论20世纪60年代，高效液相色谱出现天然化合物的分离向高效、快速、微量发展特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪MS：20世纪，质谱仪EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDIESI-TOF，MALDI-TOFNMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHzUV，X-ray，ORD，CD等3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度：机体内源活性物质微量、水溶性、不稳定、大分子速度：吗啡————1804-1925利血平———1952-1956生物碱：1952前100年，95个1952-1962，1107个1962-1972，3443个3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点四:生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离————活性跟踪分离小规模测试——高通量筛选HTShighthroungputscreening3．学科迅速发展时期（20世纪——）四、天然药物化学在中药现代化中的作用中药发展的机遇天然药物在健康保障体系中的作用中药确切的疗效相对丰富的资源传统中药的诸多弊端药效物质基础不明质量难于控制——药效难于保证剂型落后四、天然药物化学在中药现代化中的作用1.阐明中药的药效物质基础——中药现代化系统工程的前提2.建立和完善中药的质量评价标准——二次开发3.改进中药制剂剂型——二次开发4.创新药物研发——原创性研发5.扩大药源1.阐明