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ICH介绍ICH的介绍人用药物注册技术要求国际协调会TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse官方网址：发起时间：1990年指南主题：质量、安全性、有效性和多学科发起机构代表欧盟（EU）欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）美国食品药品管理局（FDA）美国药物研究和生产联合会（PRMA）日本厚生省（MHW）日本制药工业协会（JPMA）返回首页观察员、其他参加组织观察员：世界卫生组织WHO欧洲自由贸易联盟EFTA加拿大卫生局HC其他参加组织国际制药工业协会联合会IFPMAICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部返回首页ICH的意义协调各国对药物注册的技术要求；避免药品研究生产部门人力、物力浪费；避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准；保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性；打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品质量。返回首页ICH的影响ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。返回首页ICH质量(Q)主题指南Q1(A-F)稳定性研究Q2分析方法验证Q3(A-D)杂质研究Q4-Q4B（附件1-14）药典协调Q5(A-E)生物技术产品的质量Q6(A-B)质量标准制订Q7原料药GMPQ8药品开发Q9风险管理Q10药品质量体系Q11原料药的开发和生产返回首页ICH安全性(S)主题指南S1(A-C)致癌毒性研究S2致基因毒性研究S3(A-B)毒代动力学和药代动力学研究S4毒性试验S5生殖毒理学S6生物技术产品S7药理学研究S8免疫毒性研究S9抗癌药物的非临床评估S10光照安全性研究S11非临床安全性试验返回首页ICH多学科(M)主题指南M1法规工作药物词典M2电子信息传输标准M3非临床安全性研究M4通用技术文档(CTD)M5药物词典的要素和标准M6基因治疗学M7基因毒性杂质M8电子通用技术文档(eCTD)返回首页原料药起始物料法规要求解读与实践目录一、什么是原料药起始物料？二、为什么要关注它？三、如何选择它？四、申报时提供哪些资料？五、案例？六、问答一、什么是原料药起始物料？•1.1什么是原料药？•1.2什么是原料？•1.3什么是中间体？•1.4什么是原料药的起始物料？•1.5API起始物料与GMP适用范围•1.6工艺流程与注册申报范围返回总目录1.1什么是原料药ACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENT？•ICHQ7A的定义：•英文直译：活性药用成分，缩写：API•旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。返回本节目录返回总目录1.2什么是原料RAWMATERIAL？•ICHQ7A的定义：•用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。返回本节目录返回总目录1.3什么是中间体INTERMEDIATE？•ICHQ7A的定义：•原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。•(注：ICHQ7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)返回本节目录返回总目录1.4什么是原料药起始物料APISTARTINGMATERIAL？•ICHQ7A定义：•是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。返回本节目录返回总目录1.4什么是原料药的起始物料APISTARTINGMATERIAL？（续）那么，如何定义“重要结构片段”？•是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分（ICHQ7AUS问与答）•它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。(EMA针对ICHQ11反思报告注释5)返回本节目录返回总目录1.5API起始物料与GMP适用范围返回本节目录返回总目录1.6工艺流程与起始物料选择返回本节目录返回总目录AS:原料药(AS)SM:原料药的起始原料原料药粗品原料药中间体3最终中间体中间体1中间体2定制合成起始物料前体起始物料1变更控制和CGMP适用界限商品试剂简单酯化物反应/结晶ICHQ11EUASMF1.6工艺流程与注册申报范围返回本节目录返回总目录FDACMC指南二、为什么要关注原料药起始物料2.1ICH注册指南要求2.2欧盟药品注册法规要求2.3美国FDACMC行业指南要求2.4WHOPQ注册要求2.5中国药政注册要求返回总目录2.1ICH注册指南要求1）ICHQ7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。但该文件没有规定如何选择起始物料。2）ICHQ11，原料药的开发和生产，2012年5月1日批准实施对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。返回总目录返回本节目录2.2欧盟药品注册法规要求1）CHEMISTRYOFACTIVESUBSTANCES，原料药化学指南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96,Rev1，新原料药化学指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。返回总目录返回本节目录2.2欧盟药品注册法规要求4）EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（EMA）针对ICHQ11发布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。5）PA/PH/CEP(04)2,6R，CEP修订和更新要求指南,EDQM（欧洲药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒）返回总目录返回本节目录2.3FDACMC指南要求1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICHQ11原则选择起始物料，并提供理由阐述）2）FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。返回总目录返回本节目录2.4WHOPQ注册要求1）WHOTRSNo.957Annex4，WHOAPIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。返回总目录返回本节目录2.5中国药政注册要求1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)-CTD指南，中国国家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICHQ11和欧盟的相关要求。2）CDE审核缺陷：S2.1是否为粗品精制制备原料药，S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，S2.3I类溶剂的使用是否是必须的返回总目录返回本节目录2.5中国药政注册要求2）CDE审核缺陷：2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准返回总目录返回本节目录三、如何选择起始物料？3.1ICHQ11的基本原则3.1.1化学合成原料药六原则3.1.2半合成原料药总结3.1.3生物技术/生物产品3.2EMA对ICHQ11的反思注释1,2,3,4,5,6,73.3CDE的意见返回总目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a阐明杂质的生成、走向和去除•通常，在接近生产工艺前端的物料属性或操作条件发生改变时，对原料药质量的潜在影响较小。•质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间的关系，由两个因素决定。一个考虑原料药的物理属性，另一个考虑杂质的生成、走向和去除。•原料药的物理属性，由发生在制造工艺最终结晶步骤和后续操作（如粉碎，微粉化）决定。返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.a阐明杂质的生成、走向和去除（续）•在生产工艺前端引入或产生的杂质，相比在制造工艺后端生成的杂质，一般有更多的机会在纯化步骤去除（如洗涤，对分离的中间体进行结晶），也因此很少有可能被带入原料药中。•然而，有时候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），质量风险和距离生产工艺终端步骤数量之间几乎是不相关的。【EMA注释1】返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.b建立合适的控制策略(API质量和生产工艺控制，含杂质)•药政监管部门，会对原料药质量及生产工艺控制的充分性进行评估，包括对杂质是否有恰当的控制。•为进行这个评估，应该在申请文件中充分描述原料药的生产工艺，以便药政监管部门能够理解杂质是如何在工艺中形成的，工艺中的改变是如何影响杂质的形成、走向和去除的，为什么拟定的控制策略适用于该原料药的生产工艺。•这一般要包括多步化学转化步骤的描述。【EMA注释2】返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.c确定影响原料药杂质谱的生产步骤•这些步骤通常应在申报文件3.2.S.2.2生产工艺中描述。【EMA注释3】3.1.1.d在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP•对于汇聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始物料开始。在ICHQ7中描述的GMP规定，适用于引入起始原料之后的每个分支路线。在GMP下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同保证原料药的质量。【EMA注释4】返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.e化学性质和结构明确•未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。3.1.1.f包含了组成API的重要结构片段【EMA注释5】•“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成原料药起始物料的选择3.1.1.g综合考虑上述6个基本原则【EMA注释6】•在选择起始物料时，应同时考虑上述所有基本原则，而非完全孤立的实施单个基本原则返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.1化学合成APISM选择-六原则总结•a.杂质来源、走向、清除机制明确•b.杂质控制策略合理•c.关键步骤已确定•d.引入后工艺遵守GMP•e.化学性质结构明确已分离•f.含API关键结构片段六原则不可缺返回总目录返回第三节目录3.1ICHQ11：选择SM的基本原则3.1.2半合成原料药起始物料的选择【EMA注释7】3.1.2.a源物料或已分离中间体，作为起始物料半合成原料药：是指结构组成中结合了化学合成和生物来源的片段（如来源于发酵或植物提取）。有时候，源物料（微生物或植物）作起始物料，开始描述生产工艺。然而，如