协和医院炎症与动脉粥样硬化讲稿

炎症与动脉粥样硬化XX协和医院动脉粥样硬化发生的机制炎症假说1973R.Ross提出“损伤—修复”假说1986R.Ross解释“损伤”是内皮功能受损1990Lippy,Ridker等：炎症在动脉粥样硬化发生与发展的作用1999R.Ross：动脉粥样硬化是炎性疾病炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论TypicalAtherosclerosisEccentriclesionLipiddepositsFocladistribution不稳定的动脉粥样硬化斑块薄的，破裂的纤维帽及血栓致密的巨噬细胞浸润Boyleetal.1997DaviesandHo1998Libby.Circulation1995;91:2844–2850.–T淋巴细胞–巨噬泡沫细胞(组织因子+)–“活化的”内膜平滑肌细胞(HLA-DR+)–正常中层平滑肌细胞纤维帽中层管腔放大区管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块脆弱的特性和稳定性斑块炎性细胞对纤维帽的作用巨噬细胞分泌金属蛋白酶（MMPs）→降解细胞外基质诱导平滑肌细胞凋亡T淋巴细胞：分泌细胞因子干扰素（IFN）→抑制平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞凋亡炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论脂质—氧化低密度脂蛋白（OxLDL）OxLDL衍生物LipidhydroperoxideLysophospholipidCarbony1内皮细胞单核细胞细胞粘附分子促炎性细胞因子化学吸引分子感染肺炎衣原体（CP）TWAR病株巨噬细胞病毒CMV幽门螺杆菌疱疹病毒………血清---流行病学的依据Saikku(1998)血清CP抗体（+）AMI68%慢性冠心病心绞痛50%无冠心病17%血清流行病学前瞻性研究血清抗体（+）、无心血管病平均随诊9-10年幽门螺杆菌ProspectiveStudyCase-Patients/Degreeof(Reference)ControlsAdjustmentPresentstudy445/445++++Waldetal.(10)648/1296++++Whincupetal.(11)505/1025++++Strachanetal.(12)286/1510++++Whincupetal.(13)135/136++++Ridkeretal.(14)85/170++++Folsometal.(15)217/488+++Witherelletal.(16)100/161+++Ossewaardeetal.(17)54/128+++Aromaaetal.(18)441/842++Allprospectivestudies2916/62010.50.671.01.52.03.04.0OddsRatio(99%CI)1.15(99%CI,0.96to1.37)P:NSCPStudyNoofcasesDegreeofadjustmentWaldetal7647++++Presentstudy496++++Ridkeretal8343++++Strachanetal9278++++Tavendaleetal10252++++Nietoetal11246++++Ridkeretal1285++++Miettinenetal13202++++Haideretal14199+++Saikkuetal15102+++Siscoviketal16100+++Gladeretal1778+++VonHertzenetal1867+++Ossewardeetal1954+++Guptaetal2020+++Total31691.15(95%CI,0.97to1.36)Oddsratioandconfidenceintervals0.250.51248P:NS粥样斑块中找到微生物人类粥样斑块,通过各种检测技术如PCR、电镜等可以找到CMV、CP、疱疹病毒Melnick:血清CMV病毒抗体（+）的周围动脉硬化患者，手术中取出的斑块组织CMV阳性率达76%无斑块的动脉中也可检到CMV、CP微生物是参与者抑或是旁观者抗生素干预实验已发表的不下二十余项研究，结果是混乱的ACACAMIC实验：冠心病患者血清CP抗体（+）随机双盲给予阿奇霉素、随诊两年干预组（150）对照组（152）心血管事件2225R•R:0.89P=0.74抗生素干预实验要求：1、病例数：3000-4000例2、服药时间不能太短，应有足够的剂量正在进行的研究：针对CP阿奇霉素：WIZARDACESGatifloxain2003-2004年可结束炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论可能做为炎症标记物者内皮粘附分子VCAMIVCAME-selectin细胞因子IL-6TNFα一般性物质CRP血清淀粉样蛋白AC反应蛋白（CRP）由肝细胞合成和分泌能与肺炎球菌细胞壁的C多糖结合是一种急性反应蛋白，在急性炎症及创伤时可在24-48小时内剧增数十倍至百倍老的方法只能测定3mg/dl的浓度高敏C反应蛋白（hsCRP）可测到0.01mg/dl的血浓度根据美国一项5000人群的调查资料人群分布呈右偏态，按5等分法分级分级CRP浓度（mg/dl）估计危险度10.01-0.06低度20.07-0.11轻度30.12-0.19中度40.20-0.38高度50.39-1.50最高度hsCRP优点在慢性炎症患者血浓度长期稳定半衰期较长（19hr）无昼夜变化测定方法简便缺点非特异性急性炎症时增高，炎症控制后2-3周恢复慢性炎症如类风湿病等患者增高，在此类患者不能用以评估心血管病危险性炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论hsCRP是预测心血管病危险性的独立而又较敏感的指标Ridker对绝经后无心血管病的妇女28263人随诊3年122例发生终点事件，另选244例进行配对分析其标记物基线标记物发生事件未发生事件PhsCRP(mg/dl)0.420.280.001SerumAmyloidA(mg/dl)0.630.520.003SIAM-1(mg/dl)349.7321.30.03IL-6(pg/dl)1.651.30.03LDL-C(mg/dl)132.2121.50.003TC//HDL-C5.54.60.001Lp(a)(mg/L)79740.3上述各标记物各以五等分分级，比较最高和最低级的相对危险性脂蛋白（a）高半胱氨酸总胆固醇（TC）LDL胆固醇（LDL-C）TC:HDL-C比率hSCRPhSCRP+TC:HDL-C未来心血管事件的相对风险00.51.02.03.04.05.06.07.08.0在无冠心病的前瞻性研究中，hsCRP作为未来心血管事件标记物的价值MRFITKuller1996冠心病死亡PHSRidker1997心肌梗死PHSRidker1997脑卒中CHS/RHPPTracy1997冠心病PHSRidker1998外周血管病WHSRidker1997心血管病MONICAKpenig1999冠心病HELSINKIRoivainen2000冠心病CAERPHILLYMendall2000冠心病BRITAINDanesh2000冠心病相对风险01.02.03.04.05.06.0研究终点如以hsCRP+TC/HDL-C作为指标（各以五等分计级）预测心血管病的危险性，敏感性更增强01234567895432112345TC:HDL-C五等分相对风险CRP与急性冠状动脉综合征ACS时hsCRP3.0mg/dl者65%由UT发展至AMI者90%3.0mg/dlLindah1UT及NQMI965例随诊5个月CRP(mg/dl)22.0-10.010.0P死亡率(%)1.64.66.90.045死亡+MI(%)9.314.219.10.002炎症与动脉粥样硬化炎症学说的依据炎症的始动因素怎样辨识炎症的存在——炎症的标记物hsCRP的应用价值对炎症进行干预问题、展望结论他汀类药物CARE：普伐他汀二级预防512例有基线及5年后的hsCRP测定值Baseline5YearsDifferenceP(mg/dl)(mg/dl)(%)MedianlevelsPlacebo0.240.25+4.20.2Pravastatin0.230.19-17.40.004MeanlevelsPlacebo0.360.43+19.40.04Pravastatin0.380.31-18.40.00200.050.10.150.20.250.30.350.40.450.5Baseline5YearsPlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median(solidlines)andmean(dottedlines)levelsofCRPatbaselineandat60months,accordingtoplaceboorpra-vastatinassignment.PRINCEStudy前瞻性随机实验观察普伐他汀能否降低CRP1702人无心血管病史治疗组给与普伐他汀40mg/dl24周PRINCE结果PlaceboPravastatinVariables(n=837)(n=865)CRP,median(IQR),mg/dlBaseline0.21(0.09-0.43)0.20(0.09-0.42)12Weeks0.19(0.09-0.42)0.16(0.08-0.36)24Weeks0.20(0.09-0.43)0.16(0.08-0.35)CRP,medianchange(%change),mg/dl12Weeks0.00(1.4)-0.020(-14.7)24Weeks0.00(2.7)-0.02(-14.2)Pvalue*0.900.001CRP的降低与LDL-C的降低关系不密切LDL-C≥1600.001(-0.073to0.070)-0.026(-0.111to0.039)LDL-C1600.003(-0.067to0.073)-0.019(-0.119to0.040)MedianChangeinCRPat24weeks,mg/dl-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.02基线CRP水平是决定CRP降低程度的决定因子在AF/CAPS—Tex/CAPS他汀一级预防试验中5742例有基线及随诊一年后的hsCRP记录洛伐他汀降低hsCRP14.8%(P0.001)依TC/HDL-C及hsCRP的值(高或低于中位值)Cholesterolratiomedian,C-reactiveproteinmedian(n=1525)Cholesterolratiomedian,C-reactiveproteinmedian(n=1346)Cholesterolratiomedian,C-reactiveproteinmedian(n=1343)Cholesterolratiomedian,C-reactiveproteinmedian(n=1528)Cholesterolratiomedian,anyC-reactiveprotein(n=2871)将病人分为四组0.00.51.01.52.02.5LovastatinSuperiorPlaceboSuperior阿司匹林PHS(PhysicianHealthStudy)阿司匹林一级预防心血管病实验22071男性40-84岁无动脉粥样硬化病随诊6