冠心病合并糖尿病血脂管理

冠心病合并糖尿病患者的血脂管理胰岛素抵抗和血脂紊乱InternationalJournalofCardiology。2006.110.137-145CETPCETPHTGLHTGLAdiposetissue*Liver*BloodKidneyLegendCE=cholesterylesterCETP=cholesterylestertransferproteinHTGL=hepatictriglyceridelipaseTG=triglycerideHypertriglyceridemiaShorterHDLHalf-lifeCECETGTGApoAITGApoBVLDLFattyacidsAdipokinesVLDLSmallHDLLDLsdLDLInsulinIRX糖尿病患者的血脂异常特点最常见：TC与TG水平都显著增高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.30～40％，其中10％4.5mmol/L(400mg/dl)4T2DM患者富含ApoB的sd-LDL颗粒显著增多T2DM患者LDL颗粒数及ApoB的浓度与CHD风险正相关DiabetesaLDLparticlesNodiabetesLDLparticlesNumberofLDLparticlesConcentrationofapoBLowerCHDRiskHigherSmall,denseLDLwithmoreapoBaStudyconductedinpatientswithT2DMtreatedwithinsulin.apoB=apolipoproteinB;CHD=coronaryheartdisease;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;T2DM=type2diabetesmellitus.1.SelbyJVetal.Circulation.1993;88:381–387.2.FeingoldKetal.ArteriosclerThromb.1992;12:1496–1502.3.SnidermanADetal.DiabetesCare.2002;25:579–582.4.AustinMAetal.JAMA.1988;260:1917–1921.apoBLDL同等水平LDL-C时，T2DM患者具有更多的LDL颗粒小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强BarakatHA,etal.JNutrBiochem1996;7:586-597sdLDL小而密LDL-C与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生CHD伴DM患者5年内心血管事件绝对风险最高CV=cardiovascular;CHD=coronaryheartdisease;MS=metabolicsyndrome;IFG=impairedfastingglucose;CVD=CVdisease.RobinsonJGetal.AmJCardiol.2006;98:1405–1408.CHD+DiabetesCHD+MSorIFGCHD–NoMSorIFGDiabetes–NoCVDNoDiabetes–NoCVD020406080100120140160180200LDL,mg/dL01020304050607080心血管事件发生率（%）指南危险分层定义LDL-C治疗目标ATPIII极高危确诊冠心病合并多重危险因素，严重的不易控制危险因素，合并多重危险因素的代谢综合征或者ACS病史70mg/dl(1.81mmol/l)CCS高危确诊冠心病，1型或2型糖尿病,外周动脉疾病，脑血管疾病GFR30ml/min/1.73m277mg/dl(2.0mmol/l)ESC/EAS极高危确诊的CVD，伴有微血管病变的1型或2型糖尿病或GFR60ml/min/1.73m270mg/dl(1.81mmol/l)NICE高危确诊冠心病,心绞痛,周围血管疾病,脑血管疾病,家族血脂代谢紊乱,1型或2型糖尿病，十年冠心病风险20%77mg/dl(2.0mmol/l)中国极高危急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病80mg/dl(2.07mmol/l)Drugs(2013)73:293-301中华心血管病杂志，2007（35）：390-409.各大指南均将糖尿病定义为高危/极高危人群已接受调脂治疗患者的横断面研究：合并糖尿病的患者血脂达标率最低30%35%40%45%50%55%60%65%70%冠心病糖尿病糖尿病但非冠心病糖尿病且冠心病55.7%45.1%48.1%39.7%DataonfileLDL-C达标率按照中国2007版指南，糖尿病合并冠心病患者的LDL-C达标率显著低于冠心病患者多元回归分析显示，糖尿病是血脂不达标的强预报因素Atherosclerosis235(2014)463e469RavidZetal.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2008;295:G873-G885高浓度葡萄糖促进细胞胆固醇吸收增加采用不同浓度的葡萄糖、甘露醇和山梨醇孵育细胞，观察细胞摄取胆固醇的变化。24小时后，与低浓度葡萄糖或其他等渗条件下孵育的细胞相比，25mM的葡萄糖孵育的细胞摄取的胆固醇明显增加。糖尿病患者谷甾醇水平和NPC1L1表达增加未经他汀治疗的T2DM患者，气相色谱监测血浆谷甾醇（胆固醇吸收的标志物）的水平；检测血液中的ABCG5、ABCG8以及NPC1L1的mRNA糖尿病患者p0.002Diabetologia(2007)50:217–219非糖尿病患者血浆谷甾醇水平（mg/dl）HOACAT2CE肠上皮细胞肠腔ABCG5胶体微粒ABCG8胆固醇植物甾醇NPC1L1蛋白胆固醇植物甾醇OOAdaptfromPharmacology&Therapeutics105(2005)333–341T2DM患者十二指肠NPC1L1表达增加T2DM患者肠道ABCG5/G8mRNA表达明显降低提示DM患者更易从依折麦布治疗中获益Metabolism2007;56:430-438Diabetologia.2006.49.1008–1016QJM.2004.97.211–218糖尿病患者肠道胆固醇代谢的变化肠道吸收是体内胆固醇的重要来源之一*和肝外组织摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类(~700mg/天)胆汁胆固醇(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*(~800mg/天)肠饮食胆固醇(~300–700mg/天)肝外组织2/31/3依折麦布抑制NPC1L1减少肠道胆固醇的吸收CatapanoALEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E6-E10;AltmannSWetalScience2004;303:1201–1204TeddyKosoglou,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(5):467-49413•依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）•依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%•导致:–减少肠内胆固醇向肝脏输送–减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除•不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收•不影响CYP450酶系统的活性照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布在2型糖尿病患者中的疗效LDL-C自基线变化%*p0.001vs他汀/安慰剂-1.2-2.9-27.3*-22.1*-30-25-20-15-10-50DM亚组非DM亚组他汀/安慰剂他汀/EZE(n=99)(n=92)(n=177)(n=153)CurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性依折麦布/他汀联合治疗代谢综合症患者-6.50.4-8.2-23.2*3#-14.7*-25-20-15-10-505LDL-CHDL-CTG他汀/安慰剂他汀/EZECurrMedResOpin.2004;20(9):1437-45(n=100)(n=95)*p0.001vs他汀/安慰剂#p0.05vs他汀/安慰剂高胆固醇血症患者已接受他汀治疗8周，随机加用依折麦布或安慰剂治疗，评估加用依折麦布降LDL-C和其他血脂成分的疗效和安全性27项依折麦布/EZE对比他汀在伴或不伴DM患者降脂疗效的临床研究汇总分析-23.7-22.3-21.7-20.3-16.3-15.9-41.1-37.2-36.7-33.9-29.4-27.8-45-30-150StatinaloneEze/StatinLDL-CNon-HDL-CApoB/ApoA1withdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabeteswithdiabeteswithoutdiabetes%changefrombaseline-17.4%-14.9%-15.0%-13.6%-13.0%-11.9%p0.0001p=0.0015p=0.0297Leiteretal.DiabObesMetab2011;13:615-28=differencevsstatinalonen304333947012783130443397701378322342246744615238依折麦布单药或与他汀联合均可明显降低糖尿病患者的LDL-C和sdLDL-15-32-44-20-24-33-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50依折麦布辛伐他汀依折麦布/辛伐他汀LDL-CsdLDL多中心、随机、开放标签临床研究，观察依折麦布10mg、辛伐他汀20mg或两药联合治疗6周对T2DM患者血脂的影响，共40例T2DM患者完成试验。Atherosclerosis220(2012)189–193依折麦布改善糖尿病患者血脂和血糖开放标签研究。研究对象为21例经饮食、运动或他汀治疗3个月以上血脂水平仍未达标的糖尿病患者，接受依折麦布治疗12周。CurrTherResClinExp.2010.71.252-258146127114119020406080100120140160LDL-CFPG治疗前治疗后P0.001P=0.026.36.166.056.16.156.26.256.36.35HbA1C治疗前治疗后P=0.003依折麦布显著改善高脂高糖负荷后糖