白细胞介素-6的在儿科应用的临床意义

白介素6（IL-6）在炎症、脓毒症预警及新生儿败血症等妇幼疾病中的临床应用IL-6分子结构IL-6小分子多肽，有四个-螺旋构成，184个氨基酸构成，相对分子量26KD。IL-6:多来源–多作用IL-6PC12细胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤细胞系膜细胞肝细胞神经细胞分化角化细胞B细胞Ig产生T细胞分化B细胞T细胞表皮角化细胞系膜细胞单核细胞内皮细胞成纤维母细胞巨噬细胞合胞体滋养层细胞巨核细胞血小板产生破骨细胞激活造血肝细胞多向细胞集落形成细胞NakaT,etal.ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233–S242.增殖小强IL-6生物学功能通过IL-6受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时IL-6的生物学作用IL-6诱导肝脏CRP的产生和释放IL-6诱导PCT的产生炎症、脓毒症的早期敏感性“警示”标志物随着疾病的进展，IL-6水平逐渐升高IL-6参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等疾病IL-6与炎症非特异性的炎症标志物•体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时;•IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；•IL-6的产生要早于CRP和PCT；•IL-6诱导产生CRP和PCT；•IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。炎症发生时，IL-6率先升高细菌感染后，不同炎症标志物的动力学变化IL-6是一种炎症因子,是炎症介质网络的关键成分;炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成;研究显示，细菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519细菌感染血培养内皮功能紊乱灌注功能紊乱凝血功能紊乱组织缺氧急性器官衰竭体温升高心率加快呼吸频率加速白细胞数升高临床指征与全身炎症反应综合症（SIRS）相似：非特异指标与SIRS一致培养鉴定及药敏报告金标准检测阳性率不高微生物培养时间长临床常用实验室指标血常规（WBC计数）:优点：可检项目多，成本低廉，技术成熟，临床认知广泛，缺点：缺乏敏感性和特异性，不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏；正常值范围过宽(4-10x109)、模糊CRP：优点：敏感度较高，目前临床常用于感染因素阴性排除，局部感染时，CRP是一个重要的指标。缺点：作为一种急性时相蛋白,在任何组织损伤和感染的急性期均可升高,除细菌感染外,病毒感染、慢性炎症反应、梗死、急性创伤或手术、烧伤、免疫复合物沉淀等均可使CRP升高。CRP峰值高低与组织损伤的破坏程度有关,仅在感染的急性期与感染有较好的相关性。特异性较低。脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）•脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%•脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关•目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性•血培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性•IL-6的出现为脓毒症更早、更准确的诊断提供依据脓毒症的进展和死亡率---时间相关性感染/外伤SIRS脓毒症重度脓毒症/脓毒症休克28天死亡率10%20%40%高达80%SIRSSIRS+脓毒症脓毒症+器官功能不全局部炎症减少脓毒症的死亡率重在早诊早治IL-6的临床意义一、IL-6诊断炎症及感染性疾病的临界值AmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicineDefinitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis.CritCareMed1992,20,864-874L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23IL-6的含量临床应用建议7pg/mL表明可能存在炎症或其它感染7-150pg/mL表明存在轻微炎症或轻微的感染150-250pg/mL提示有一般细菌感染或全身性炎症反应250pg/mL提示可能是脓毒症白介素6（IL-6）的临床意义细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染感染与非感染急性坏死性胰腺炎患者，不同时间IL-6水平的差异不同炎症性疾病，IL-6的含量具有显著性差异；细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染；IL-6的水平随炎症和感染严重程度的增加逐渐升高；通过测定血中IL-6水平对评估病情严重程度及判断预后有重要意义FlorenceC.Riché,BernardP.Cholley,Marie-Josèphe,etal.Inflammatorycytokines,Creactiveprotein,andprocalcitoninasearlypredictorsofnecrosisinfectioninacutenecrotizingpancreatitis.Surgery,133(3):257-262.评估炎症反应及感染患者的预后，IL-6优于PCT和CRP脓毒症患者存活组与死亡组IL-6含量的变化存活者组IL-6浓度快速下降，而死亡者组IL-6浓度延迟下降；并且IL-6的下降的动力学用来评估患者的预后要优于PCT和CRP；与PCT和CRP相比，IL-6能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果。DongWookJekarl,So-YoungLee,JehoonLee,Yeon-JoonPark,YonggooKim,JeongHoPark,JungHeeWee,SeungPillChoi.ProcalcitoninasadiagnosticmarkerandIL-6asaprognosticmarkerforsepsis,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2013,75:342–347.初始发热的患者，IL-6是最好的反应患者预后的标志物通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初试发热患者生存的ROC曲线分析FraunbergerP,WangY,HollerE,ParhoferKG,NagelD,WalliAK,etal.Prognosticvalueofinterleukin6,procalcitonin,andC-reactiveproteinlevelsinintensivecareunitpatientsduringfirstincreaseoffever.Shock2006,26:10–12.二、败血症及脓毒症的诊断当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%L.Bender,J.Thaarup,K.Varming,H.Krarup,S.Ellermann-Eriksen&F.Ebbesen.Earlyandlatemarkersforthedetectionofearly-onsetneonatalsepsis.DanMedBull2008;55:219-23新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高IL-6水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险脓毒症患者各种生物标志物的水平变化脓毒症的早期预警指标KonradReinhart,MichaelMeisner,FrankM.Brunkhorst.MarkersforSepsisDiagnosis:WhatisUseful?CritCareClin,2006,22:503–519三、脓毒症严重程度及预后的评估OberholzerA.,etal.Shock.2005;23(6):488-93n=281IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。21AnInformalCategorizationofBiomarkersofSepsisMarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalcitoninInterleukin6WhitecellcountEndotoxinC-reactiveproteinHLA-DRProteinCIL-10HMG-1+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.诊断预后监测脓毒症诊断的生物标志物脓毒症主要的生物标志物IL-6：“预警”标志物由IL-1andTNF-诱导产生出现时间1小时内半衰期约1小时CRP：辅助诊断标志物由IL-6诱导产生出现时间IL-6产生后12-48小时半衰期约20小时PCT：确诊标志物由内毒素,IL-6等诱导产生出现时间IL-6产生24小时后半衰期约24小时Patient204,male,77yearsdataFeldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6[pg/mL]051015202530CRP[mg/L]PCT[ng/mL]IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.9252.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314IL-6&PCT&CRP联合应用持续动态监测显示：IL-6是第一个升高的血清标志物.IL-6在出现明显的临床症状之前即发生升高.IL-6在SIRS与非SIRS之间的水平有明显的区别PCT峰值在24以后出现CRP非特异性升高CRP在SIRS和非SIRS之间没有明显的区别IL-6是细菌感染、SIRS/脓毒症早期敏感性的预警指标PCT的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的指标.CRP辅助诊断指标三者联合，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。实验室诊断与监测感染（高危人群）发生脓毒症的评估IL-6疑似脓毒症诊断体温心率呼吸WBCPCTIL-6CRP脓毒症治疗评估体温心率呼吸PCTIL-6术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策是否启用抗生素？四、剖宫产、妇科术后感染的鉴别诊断IL-6对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。小结新生儿败血症的早期诊断儿科、刨宫产术后感染的早期标志物炎症、脓毒症的早期预警指标脓毒症严重程度及预后的评估四、其它炎症性疾病的诊断1）自身免疫性疾病。风湿病、类风湿性