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药物晶型与药品质量和安全的关系北京医院药学部刘蕾内容背景介绍药物产生多晶型的因素关于晶型的相关概念及分类药物多晶型的理化性质药物晶型的检测方法药物的多晶型现象对产品质量的影响国内外药物晶型管理的介绍小结背景一种国产尼莫地平的生物利用度约为进口药的1/3“这就意味着，吃3片这种国产尼莫地平，才顶得上1片进口尼莫地平的效果”。“同样的化学药物，为什么有的厂商的产品效果好，另外厂商的产品效果就差不少？”在药物原料成分、化学纯度等都达到国际标准要求的背景下，药物晶型是影响药物质量水平的主要因素。现代化学药物的发展历程天然产物及粗制剂单体化合物制剂高纯度药物手性药物晶体药物以天然产物及其加工制成的药物，包括植物提取物、动物提取物以及加入一些其它成分制成的药物制剂以有效成分的发现为基础，结合分离提取技术，研制含有单一有效化学成分的药物，形成单一化合物制剂随着科学的发展，对于药物杂质引起不良反应的认识，促进药物成分的纯度研究，形成高纯度化合物的药物手性药物在化合物分子结构的研究基础上，证明光学对映体药理作用的差异，出现一批手性药物晶体药物是药物分子的存在状态，在结构研究的基础上，对化合物其存在形式以及与药理作用关系研究，选择优势药物晶型制备药物晶型药物(polymorphicdrugs)1832年俄国科学家乌勒(F.WÖhler)首次发现固体化学物质的多晶型现象；(同质异晶)国际上从1980’s年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制;(结构专利，晶型专利)我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前《中国药典》仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查。药物多晶型的研究意义同一药物的不同晶型在溶解度、溶出度、熔点、稳定性等方面有显著的差别,晶型不同会不同同程度地影响了药物的稳定性、均一性、生物利用度和安全性;药物的多晶型现象会影响制药工艺。研究药物多晶型现象已经成为药品生产质量控制和新药研究中不可缺少的重要组成部分。晶型（Crystallization,CrystalStructure）晶体概念:晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体晶型的命名•晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示,ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、b、c•名称与晶型的特征常数无关•一般越稳定的晶型越容易发现,往往从名称编号也可看出他们的稳定性情况药物晶型的基本概念多晶型：同一物质具有2种或2种以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型。同素异形体：由同一元素的原子组成的结构单元不同或是原子与原子之间化学键不同的单质。同质多晶体：化合物的各个相同的结构单元如分子按不同的结构方式堆积而形成的晶体。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。药物产生多晶型的因素1、分子结构变化产生的多晶型现象构象变化药物分子中既有刚性骨架分子，又有柔性骨架分子，由于链接方式的变化，产生固体化学药物的多晶型现象。构型变化手性化学药物分子的对映体结构（R型与S型），由于药物含有的手性碳原子种类与比例的变化可产生固体化学药物的多晶型现象。2、分子周期排列规律变化产生的多晶型现象全局有序属晶态固体物质分子特有的结构状态。指晶胞中的每一个分子均具有自身周期排列重复规律。是理想状态的固体物质状态。部分有序与部分无序是指固体物质中的多数分子具有周期性排列规律，而极少数分子不具备周期性的排列规律特征。全部无序固体物质样品中的全部分子均不具备周期性排列规律。又称无定型物质非晶态物质。3、药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象与水分子结晶水：当药物分子呈现整体有序周期性排列时，水分子以结晶水方式介入到药物的固体样品。缔合水：当药物分子呈现无序周期排列时，水分子以缔合水的方式介入到药物的固体样品。与溶剂分子溶剂种类变化：由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。溶剂数量变化：由相同种类的不同数量溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。4、药物分子成盐产生的多晶型现象与不同酸性物质成盐成盐分子间比例不同药物成盐盐酸碳酸草酸柠檬酸形成药物与盐酸成盐固体物质药物与碳酸成盐固体物质药物与草酸成盐固体物质药物与柠檬酸成盐固体物质药物成盐盐酸形成药物与盐酸1:1成盐固体物质药物与盐酸1:2成盐固体物质药物与盐酸1:3成盐固体物质药物与盐酸1:4成盐固体物质5、药物分子与金属离子形成配合物产生多晶型现象金属离子价位变化一种金属元素存在有两种或两种以上的离子价位，当其与药物分子相互作用而形成络合物时，可产生不同配位数目的多晶型络合物固体物质。配位金属种类变化一种化学药物可与不同种类金属物质通过配位键形式形成多种晶型的金属络合（或称螯合）的固体物质。研究药物晶型的目的控制药物在制备、贮存过程中晶型的稳定性;通过多晶型研究,可以发现有利于发挥药物作用的药用优势晶型,可以改善药物的溶出速度和生物利用度,提高药物的治疗效果,减小药物毒性。根据晶型的特点确定制剂工艺,改善固体药物制剂的性能,可有效保证生产的批间药物等效性。药物多晶型的研究和认识,直接关系到口服药物制剂的质量优势晶型优势药物晶型优势药物晶型是指在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下,其中稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态。优势药物晶型具备的条件：良好的生物学活性和临床治疗效果。晶型物质的稳定性。药物制备工艺可实施性和质量可控制性优势药物晶型举例阿司匹林二种晶型：晶Ⅱ型比Ⅰ型溶出速率快50%,等量口服血药浓度高70%;利福定四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型为无效晶型；尼群地平四种晶型：晶Ⅳ型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶Ⅰ型为主。氯吡格雷的两种晶型比较晶型I：单斜晶型.晶型II：斜方晶型晶型II型I型热力学特性稳定不稳定吸湿性非吸湿性吸湿生产过程固定装料按含水量装料批间重现性好差贮存稳定性好差有效期3年2年氯吡格雷不同晶型的比较优势药物晶型的生物学特点优势药物晶型的体内作用过程固体物质晶型的不同,使其溶解速度发生了改变,药物在体内经过胃肠道吸收的程度和速率都发生了变化。溶解度好的晶型固体药物在体内吸收也更好。不同晶型的物质态在固体给药条件下可以与生物体的吸收部位形成特殊的局部接触模式,进而改变了药物的吸收。不同晶型固体药物在生物体内的溶解、吸收、分布及代谢过程,是评价优势药物晶型生物活性的关键步骤。优势药物晶型的药效学和毒理学不同晶型固体药物制剂在生物体内的溶解度与溶解速率存在差异,改变药物作用于靶器官的浓度,对药物临床疗效可产生重要的影响。由于浓度增高而提高的药物药理作用表现,可以产生更强的治疗效果。同时,可能引起毒副作用的特点也会发生变化,这是研究优势药物晶型所必需考虑的问题。晶型药物引起的药物浓度和药物分布变化,改变药物的药理作用强度和毒副作用，而影响到药物的临床治疗效果。优势药物晶型的生物学评价方法1.评价机体对不同晶型吸收的影响,可以采用体外试验方法评价,也可以采用动物实验方法评价,目的在于掌握机体对不同晶型固体化学药物的吸收特点和变化规律;2.评价机体对药物吸收的基础上,分析药物在不同吸收条件下的分布特点和变化规律,选择适合于发挥药理作用的血药浓度和药物分布条件;3.评价在不同吸收情况下的药效学变化特点和变化规律,这种变化有时是与血药浓度直接相关的,但在特殊情况下也可能会发生改变;4.评价不同晶型药物的安全性,这种评价可以通过应用选定的晶型进行安全评价,也可以通过已有的毒性研究资料和血药浓度资料综合评价其安全性。高效低毒的药物晶型晶型药物的制备方法多晶型固体化学药物的物质状态筛查筛选方案与技术越全面,获得的晶型种类就越多,对于发现、认识和控制药物晶型质量越有利。如果不能全面认识其晶型物质存在状态,就无法保证临床药物有效性,无法控制药物在生产、储存、应用过程的晶型质量,无法实现科学的优势药物晶型评价。各种晶型药物的理化特性进行研究通过采用多种技术手段和方法,研究药物晶型的特点、状态、性质,以确定晶型分子间相互作用特点和分子排列规律,认识分子结构、构象及构型特征。通过对晶型固体物质在分子层面的研究,建立合理的检测方法和检测标准,准确评价晶型药物结构的稳定性。晶型药物制备工艺研究与优化由于优势药物晶型是用于制备药物的固体物质基础,因此,需要将实验室晶型制备工艺放大到生产水平,以满足工业化晶型药品生产要求,同时还需要考虑晶型纯度控制标准与产品质量,目标是获得符合质量要求的优势药物晶型物质影响药物晶型转型的因素多晶型是固体药物普遍的存在形式，其晶格能差较小，容易发生转型。转型会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。影响因素：内部因素和外部因素目的：避免在生产、运输和存放过程中由于温度、压力、相对湿度和粉碎程度等因素而导致晶型改变，从而提高药品质量。取决于药物自身性质，药物分子在溶液状态下，由于单键旋转可以形成多种构象。药物晶型产生的内部影响因素药物分子结构含长侧链：因侧链扭曲构象不同而形成不同晶型物质状态。药物分子骨架中存在较大空隙：容易使结晶溶剂或结晶水等小分子进入形成种类和数据不同的共晶物质而形成不同晶型物质状态。药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取向的构象变化。药物分子结构中含有某些极性基团：如含有氨基、羟基等时，容易形成分子间不同种类键合方式的晶型物质状态。药物晶型产生的外部影响因素•温度：环境变化会影响晶型物质的生成速率和粒径大小•时间：由于时间的变化，可造成多晶型现象•压力：可使晶型药物发生转晶现象•搅拌：可为结晶物提供能量•种晶：种晶技术属药物重结晶常用方法之一物理因素•化学纯度：当药物化学纯度高时，容易形成结晶型固体物质。否则，不易形成纯结晶固体物质，固体化学药物的化学纯度应大于95%。•溶剂：溶剂系统的挥发性，会影响晶型药物的形成。•pH值：pH值的变化，会导致样品多晶型的形成。化学因素药物晶型的分类稳定型：同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下,多晶型中最稳定的一种。亚稳定型：稳定型以外的晶型。稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。无定形:是一种特殊的物质晶型状态。属于晶型的一种，又称“非晶态”。是由于其局部晶格缺陷或畸变。也可能存在不同的形式，称为无定晶多态（polyamorphous)无定形与晶型在—定结晶条件下也同样可以转换。更高的熔点更高稳定性较小的溶解度和溶出速率例：吲哚美辛、布洛芬、卡马西平、无味氯霉素、醋酸可的松。药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶：无定形多态形成的原因与化合物构型或构象相关分子是手性碳原子变化、分子骨架柔性较长、有长侧键取代基等造成固体物质存在多构型或多构象，不同的构型或构象可产生多种无定型状态。与化学物质的组成成分相关样品中的结晶水或结晶溶剂成分、含量、比例、结合方式（结晶状态,缔合状态,吸附状态等）发生变化，可产生多种无定型状态。与化学物质分子间作用力相关药物分子结构中含有较多或较强的极性基团时，由分子间的作用力出现不同趋势时，也可产生多种无定型状态。无定型态药物的特点高分散性无定型状态的物质具有高度分散性，有利于药物的吸收。高能状态高能量的物质一般稳定性差，容易向低能量的物质状态（即晶态物质）转变。相对低熔点具有较低的熔点值（小于100℃）,易发生转晶现象。综上所述，固体药物在高能态的无定型状态，具有更高的溶出速率，更好的生物吸收，更好的临床疗效。但需考虑无定型药物制剂的稳定性。具有良好吸收性质的常用无定型状态固体药物药物分类心血管系统药物地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、尼群地平、卡维地洛、辛伐他汀、阿斯匹林、非诺贝特神经精神系统药物劳拉西泮、卡马西平、长春西汀、阿普唑仑、丙氯拉嗪、氯氮平抗生素类伊曲康唑、酮康唑、利福平、头孢呋辛酯、阿扎那韦、利托那韦内分泌