常见抗真菌药物的比较

常见抗真菌药物的比较南昌大学第一附属医院2发病率上升预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病50－100％)念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治疗困难诊断困难现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大深部真菌病目前存在的问题深部真菌病的诊断确诊深部真菌感染的临床表现组织病理学检查真菌(+)及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)真菌培养(+)拟诊基础疾病深部真菌感染的临床表现一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖)经验治疗粒减发热，免疫缺陷者化疗两性霉素B酮康唑氟康唑伊曲康唑卡泊芬净伏立康唑脂质体两性霉素B195019601970198019902000抗真菌药物的发展史氟胞嘧啶抗真菌药物的作用机制核酸类似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯类唑类真菌细胞膜的磷脂双层结构真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素细胞核抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类-咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucanSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类(Echinocandins)卡泊芬净Caspofungin静脉2000Cancidas优点抗真菌谱广，疗效确切耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药缺点蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血液、低钾、心脏等)给药需从小剂量递增对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)多烯类－两性霉素B抗真菌作用与两性霉素B同在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织肾毒性低某些含脂制剂的即刻反应较轻适应证：深部(系统性)真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者经两性霉素B常规制剂治疗无效者含脂两性霉素B两性霉素B及三种含脂类制剂两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B含脂复合体ABLCAbelcet33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B硫酸胆甾醇酯ABCDAmphotec50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体L-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较名称去氧胆酸盐硫酸胆甾醇酯含脂复合体脂质体静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品易引起耐药性抗真菌谱较狭氟胞嘧啶主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯类药物三种吡咯类的特点比较酮康唑氟康唑伊曲康唑抗真菌作用浅部及深部真菌非白念，曲菌大多耐药主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径可口服口，静口(静)生物利用度(％)8036(胶囊)55(溶液)半衰期(h)2-822-3515-20蛋白结合率(％)991199.8CSF，穿透性(％)1060-801适应证深部、癣病白念，隐脑深部、曲菌(39％-70％)甲癣不能用于尿路感染不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性致畸动物致畸，致突变胶囊：口服吸收差(约37％)，蛋白结合率99.8%，T1/215-20h主要在肝内代谢(P4503A4)，尿排出原形药1%，CSF内浓度低口服液：以羟丙基环糊精为助溶剂，10mg/ml，环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出，与胶囊剂不可相互换用口服吸收55％，Tmax5h，Cmax127ug/ml,t1/220h注射液：以环糊精助溶，静滴时需溶于0.9%Nalc液，不可用葡萄糖液，静滴时须新鲜配制，滴1h伊曲康唑(1)胶囊①深部真菌病(皮炎芽生菌，组织胞浆菌，曲霉)200－400mg/d，分1－2次②指甲癣200mgBid×7d，间隔3周，重复7d③趾甲癣200mg/d×12W口服液①粒减发热经验治疗，iv→口服液，剂量同上②咽部念珠菌病200mg/d×1-2周，耐氟康唑菌株100mgBid×2－4周或更长(因易复发)食道念珠菌病100mg/d×3周或症状消失后2周伊曲康唑(2)注射剂①皮炎芽生菌(肺内，肺外)组织胞浆菌(非脑膜病变)，曲霉(肺内，肺外，两性B无效或不能耐受者)200mgBid×4剂，继200mg/d,iv不超过14d，继口服胶囊至少3个月②粒减发热经验治疗及危重深部真菌病200mgBidiv×4剂，继200mgqd，共14d继以口服液200mgBid直至粒减缓解，总疗程不超过28d伊曲康唑(3)几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC90mg/L)真菌伏立伊曲氟康唑两性B烟曲菌(39)0.350.391000.05镰刀菌(3)4.01001001.2白念珠菌(263)0.040.033.50.08球拟酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌(31)0.320.04460.11热带念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隐球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌(2)0.090.022.20.09发癣菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌(23)0.091.037.30.27组织胞浆菌(21)0.130.229.40.10申克孢子丝菌(11)4.20.8799.50.93=作用机制抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC1ug/ml口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关(亚洲人15-20%为低代谢型)生物利用度96％，蛋白结合率58％，体内分布广，组织中浓度血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，Vd4.6L/kg在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢本品不能经透析清除尿排出78－88％(原形5%)，粪18－27％伏立康唑(1)2001年已批准上市剂量口服40kg6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h，继以3mg/kg(200mg)q12h40kg6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,继以100mgq12h静滴6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mgq12h如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量：适应证侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)，经其他药物治疗无效或不能耐受者不良反应主要为视觉异常(12%)肝功能异常13.2%和皮疹(18.4%)其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服，严重肝功能减退者减量伏立康唑(2)老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐2.5mg%或肌酐清除率30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能与环孢素和他克莫司合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量本品不宜与延长QT间期的药物同用伏立康唑的注意事项(3)为第二代三唑类抗真菌药，作用机制与三唑类同为广谱抗真菌药，对念珠菌属、新形隐球菌、曲霉菌、根霉菌属、皮炎芽生菌、球孢子菌属、组织胞浆菌、皮肤真菌、暗色孢科菌均有良好作用本品对光滑念珠菌，克柔念珠菌及对Flu,Itr耐药的念珠菌作用差对念珠菌属为抑菌剂，但对新形隐球菌和曲菌属具杀菌作用，作用优于Echinocandins（棘白菌素类）口服制剂，成人200mg×4/d或400mg×2/d，目前在Ⅲ期临床试验中初步临床试验显示患者耐受性好Posaconazole(泊沙康唑)几种三唑类抗真菌药的抗菌作用比较(MIC50/MIC90,mg/L)(2)真菌(株数)Ravu-conazolePosa-conazoleVori-conazoleItra-conazole两性霉素B黄曲霉(12)0.12-0.5/0.50.06-0.5/0.120.12-0.5/0.50.03-0.2/0.20.5-2/2烟曲霉(30)0.06-0.5/0.50.03-1.0/0.120.06-1.0/0.50.03-8/0.20.5-2/2构巢曲霉(3)0.01-0.030.20.01-0.060.01-0.030.2-2黑曲霉(1)0.50.20.120.060.5Sydowii曲霉(1)0.20.20.120.122.0土曲霉(6)0.12-0.2/0.20.06-0.5/0.50.06-0.5/0.20.01-0.2/0.120.5-4/2===唑类药物的作用机制乙酰辅酶A真菌细胞壁药物真菌细胞膜角鲨烯羊毛固醇角鲨烯环氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麦角固醇14α-脱甲基酶麦角固醇合成途径ERG11基因EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:327–33425H3CNNNNNNNNOCH3OOOHClCl伊曲康唑NNNNHOFFNN氟康唑NNNNNCH3HOFFF伏立康唑26三唑类药物的抗菌谱真菌两性霉素Ｂ氟康唑伊曲康唑伏立康唑白念√√√√热带念√√√√近平滑念√√√√克柔念√√√新生隐球菌√√√√荚膜组织胞浆菌√√√皮炎芽生菌√√√粗球孢子菌√√√巴西副球孢子菌√√√卡氏肺孢子菌曲霉√√√毛霉√根霉√AdaptedfromP.Donnelly,200127伊曲康唑与两性霉素B同样有效,且更安全2001年欧洲10国60家血液肿瘤中心随机、对照、开放研究Boogaertsetal2001AnnInternMed135:412-22.28伏立康唑与两性霉素B在治疗粒细胞缺乏肿瘤病人中的对比结论：伏立康唑劣于脂质体二性霉素B实验1(Walsh2002)比较伏立康唑与脂质体两性霉素B对于粒细胞减少伴不明原因发热(怀疑真菌感染)的肿瘤患者进行经验性治疗(849名患者，58名死亡)2008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,LtdFDA未批准伏立康唑作为粒细胞减少患者的经验性抗真菌治疗的适应症292008TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,Ltd实验2(Herbrecht2002)比较伏立康唑与两性霉素B治疗确诊(39%)和临床诊断(61%)的侵袭性曲霉菌感染(391名患者，98名死亡)结论：对曲霉菌的治疗,伏立康唑和两性霉素B对照研究的临床试验设