抗凝血药和促凝血药

Review1、硝酸酯类是如何发挥抗心绞痛作用的？2、硝酸酯类与-R阻断药合用于心绞痛有何优点？3、不同的变态反应性疾病（皮肤黏膜的变态反应、过敏性休克、以渗出为主的过敏性疾病、预防过敏性疾病）该如何选择治疗药物？第23章作用于血液和造血系统的药物DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem（1）TheDepartmentofPharmacology辛志伟第1节抗凝血药Anticoagulants第2节促凝血药Coagulants目的和要求Tobemaster：肝素、维生素K的药理作用、用途和不良反应。Tobefamiliarwith：常用抗凝血药与促凝血药的作用机制。Tobeknown：其他抗凝血药与促凝血药的特点与用途。Professionalterms：coagulants；anticoagulants；heparin；warfain；vitaminK；urokinase第1节抗凝血药anticoagulants一、概述（一）生理性止血过程：1、血管收缩；2、血小板粘附与聚集；3、内、外源性凝血系统的启动（血栓形成）（二）凝血与抗凝血系统：1、组成：凝血系统：全部凝血因子抗凝系统：抗凝血酶、纤溶系统2、关系：相辅相成，对立统一。Fig.Anticoagulants2（三）抗凝血药的分类：1、凝血酶抑制药；2、香豆素类；3、钙离子络合药；4、促纤维蛋白溶解药；5、抗血小板药二、常用抗凝血药（一）凝血酶抑制药1、肝素类（依赖AT-Ⅲ）【来源】肝素（Heparin）最初得自肝脏；现多从猪的肠黏膜及猪、牛的肺中提取。肝素经化学或酶解后即得低分子量肝素（Lowmolecularweightheparin,LMWH）。Anticoagulants3【化学】肝素类为具强酸性的黏多糖硫酸酯。肝素分子量5～30kDa，平均12kDa；低分子量肝素平均分子量6.5kDa。【体内过程】吸收：口服均不吸收，肝素只宜静注；低分子量肝素可皮下或静脉注射。分布：60%分布于血管内皮，很少到血管外。消除：主要经肝单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解后经肾排泄。尿中有部分原形药。t1/2随用量增加而延长。低分子量肝素作用较持久。Anticoagulants4【药理作用】（1）抗凝血作用作用机制：激活AT-Ⅲ→抑制或灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa（肝素）；低分子量肝素可选择性抑制或灭活Ⅹa。特点：强；快；体内、外均有效（2）其他作用：①调血脂：促血管内皮释放脂蛋白酯酶→促进血中乳糜微粒和VLDL水解；②抗炎：抑制炎性介质活性和炎性细胞活动；③抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌增生；④抑制血小板聚集：与抑制凝血酶有关。Fig.Anticoagulants5【临床应用】（1）体内抗凝：各种血栓栓塞性疾病、DIC早期。（2）体外抗凝：心导管检查、体外循环、血液透析等。【不良反应】（1）出血：肝素低分子量肝素。注意观察病人，控制剂量，监测凝血时间及部分凝血酶时间，必要时用魚精蛋白解救（1~1.5mg魚精蛋白可中和100u肝素）。Anticoagulants6（2）血小板减少：肝素可促进PF4释放并与之结合后引起免疫反应；低分子量肝素较少引起。停药可恢复。（3）其他：①偶致过敏；②肝素久用可致骨质疏松与激活破骨细胞有关，低分子量肝素少致；③可致早产及死胎，孕妇忌用。【禁忌症】过敏、有出血倾向、严重高血压、血小板减少、肝肾功不全、外伤及术后、细菌性心内膜炎、活动性肺结核、孕产妇等。Anticoagulants7【药物相互作用】（1）碱性药、硝酸甘油可降低肝素活性，忌合用。（2）与其他有抗凝作用的药（非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐等）合用，易致出血。（3）与糖皮质激素、依他尼酸合用可致胃肠出血。（4）与降血糖药（胰岛素、磺酰脲类）合用可致低血糖。（5）与ACEI合用可致高血钾。Anticoagulants8【常用药物】肝素（Heparin）；低分子量肝素：依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗西肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）等。2、硫酸皮肤素与硫酸软骨素E（依赖HCⅡ）【来源与性质】两者均广泛存在于动物组织中。前者为糖胺聚糖，后者为酸性粘多糖。【药理作用】机制：（1）刺激HCⅡ生成，促进肝素与凝血酶的结合；（2）促进t-PA的释放，促进纤维蛋白水解Anticoagulants9特点：抗凝作用肝素类，但可增强肝素类的抗凝活性。【临床应用】防治血栓形成3、水蛭素（hirudin）【来源与性质】为水蛭唾液中的蛋白抗凝成分，分子量约为7000。现可采用基因重组技术获得。【药理作用】机制：直接抑制凝血酶→抑制纤维蛋白的聚集和凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和血小板的激活。Anticoagulants10特点：抗血栓作用强而持久，但少致出血。【临床应用】防治血栓形成。（二）香豆素类（Coumatrins）【体内过程】吸收：口服吸收华法令（快而完全）醋硝香豆素双香豆素（慢而不规则）。分布：血浆蛋白结合率高（99%）消除：华法令与双香豆素主经肝代谢后随尿排泄；醋硝香豆素主以原形经肾排泄。Anticoagulants11【药理作用】作用机制：抑制过氧化物还原酶→抑制肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。特点：①口服有效；②作用慢而持久；③仅体内抗凝【临床应用】体内抗凝：病急者可与肝素同时用，待本类药显效后，撤掉肝素。Fig.Anticoagulants12【不良反应】1、出血：需控制凝血酶原时间为18~24s，必要时静注大量Vit.K或输鲜血。2、华法令可透过胎盘，影响胎儿骨骼及血液蛋白的-羧化作用，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁用。3、罕见“华法令诱导的皮肤坏死”：多发生于用药后3~7天。【药物相互作用】1、阿司匹林、保泰松等血浆蛋白强结合型药，可使本类药游离型药物浓度增加，作用增强。Anticoagulants132、维生素K缺乏时，本类药物作用增强。3、肝病时，凝血因子合成减少，本类药作用增强。4、药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等），可加速本类药代谢，降低其作用。【常用药物】双香豆素（dicoumarol）；华法令（warfarin,苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）Tab.Anticoagulants14（三）钙离子络合药枸橼酸钠（SodiumCitrate）【药理作用】作用机制：络合Ca2+特点：①仅适于体外抗凝；②价廉【临床应用】体外抗凝：保存血液、保存抗凝血标本【不良反应】低血钙：每输入1000ml库存血，应加5%氯化钙或10%葡萄糖酸钙10ml。Anticoagulants15（四）促纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）【药理作用】溶解新鲜血栓。作用机制：直接或间接激活纤溶酶→纤维蛋白溶解特点：①既溶栓又抗凝；②易溶新鲜血栓；③易致出血【临床应用】急性血栓栓塞性疾病（用药越早效果越好）。【常用药物】Tab.Anticoagulants16（五）抗血小板药【药理作用】基本作用：抑制血小板黏附、聚集与释放特点：较少引起出血。【临床应用】预防因血小板激活引起的血栓形成。【常用药物】1、抑制血小板代谢药；2、抑制ADP介导的血小板活化药；3、凝血酶抑制药；4、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药Tab.第2节促凝血药（止血药）Coagulants一、分类1、促有活性的凝血因子生成药：维生素K2、凝血酶3、抗纤溶药：氨甲苯酸、氨甲环酸4、缩血管药：NA、AD、垂体后叶素5、促血小板生成药：酚磺乙胺二、常用促凝血药Coagulants2（一）促有活性的凝血因子生成药维生素K（VitaminK）【来源与性质】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(动物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4【药理作用】促进肝合成有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ→促进凝血作用机制：Fig.Coagulants3【临床应用】各种维生素K缺乏引起的出血胆道阻塞、胆瘘、慢性腹泻、新生儿或早产儿出血、香豆素类及水杨酸类药物诱发的出血、久用广谱抗生素引起的出血。【不良反应】K1：静注过快可致面部潮红、出汗、血压下降、甚至虚脱，主张肌注。K3、K4：常致恶心、呕吐等胃肠反应；大量可致新生儿、早产儿及G-6-PD缺乏者发生急性溶血，诱发或加重黄疸。新生儿、早产儿禁用。Coagulants4（二）凝血酶（thrombin）【来源】猪、牛血【药理作用】1、促纤维蛋白原转化为纤维蛋白→止血2、促上皮细胞有丝分裂→促创伤愈合【临床应用】各种小血管、毛细血管及实质脏器出血；创面出血。【不良反应】过敏Coagulants5（三）抗纤溶药【药理作用】抑制纤维蛋白溶解而止血机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子→抑制纤溶酶原转化为纤溶酶→抑制纤维蛋白溶解→止血【临床应用】各种纤溶亢进性出血含纤溶酶原激活因子多的组织或器官，如子宫、卵巢、前列腺、甲状腺、肾上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期。【不良反应】过量致血栓形成。Coagulants6【常用药物】（四）促血小板生成药酚磺乙胺（Etamsylate,止血敏,止血定,羟苯磺乙胺）【药理作用与临床应用】1、促血小板生成：用于血小板减少性出血2、降低毛细血管通透性：用于毛细血管透性增加引起的出血。Tab.Coagulants7【不良反应】仅偶见过敏。（五）缩血管药【药理作用】收缩血管→止血【临床应用】血管破裂性出血。【常用药物】Tab.一、抗凝血药：为一类能抑制血液凝固防止血栓形成的药物。临床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。1、凝血酶抑制药：肝素类(体内外)；硫酸皮肤素与硫酸软骨素E；水蛭素2、香豆素类(体内)3、钙离子络合药：枸橼酸钠(体外)4、促纤维蛋白溶解药(溶栓)5、抗血小板药：抑制血小板代谢药；抑制ADP介导的血小板活化药；凝血酶抑制药；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断药SummarySummary2二、促凝血药(止血药)：为一类能促进生理止血过程，制止出血的药物1、促凝血因子生成药(Vit.K)：Vit.K缺乏出血2、凝血酶：小血管、毛细血管及实质脏器出血3、抗纤溶药(氨甲苯酸,氨甲环酸)：纤溶亢进出血4、促血小板生成药(酚磺乙胺)：血小板减少或毛细血管透性增加性出血。5、缩血管药(NA、AD、垂体后叶素)：血管破裂性出血Questions1、抗凝血药和促凝血药各有哪些药物?2、下列药物过量的拮抗药各是什么?（1）肝素;（2）香豆素类（3）链激酶;（4）枸橼酸钠ToprepareLessonsforNextClassSection3antianemiadrugsSection4preparationforbloodvolumeexpansion生理性止血过程及血凝与抗凝组织损伤血管收缩血管内皮下胶原暴露血小板聚集并释放PF、PL、ADPⅫⅫa内源性凝血系统ⅪⅪaⅢⅨⅨa(Ca2+、Ⅷ、PL）ⅩⅩaⅡⅡa(凝血酶）(Ca2+、V、PL）ⅠⅠa(纤维蛋白)(Ⅶ、Ca2+)外源性凝血系统ATⅢⅨ、Ⅹ、Ⅺ、ⅫFDP纤溶酶抑肽酶纤溶酶原激活物原激活物Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ止血芳酸止血环酸SK肝素UKBack肝素与低分子量肝素作用机理HeparinAT-ⅢⅨa/ⅡaⅩaLMWHAT-ⅢHeparinAT-ⅢⅩa说明：1、AT-Ⅲ为因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂。肝素与之结合后，可使其活性增强上千倍。2、低分子量肝素对Ⅹa选择性高，且其抗Ⅹa的活性高于肝素，故可出现抗凝与引起出血相分离。Back凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化氧化型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽氢醌型VitK无活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端为谷氨酸残基）VitK环氧化物有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（末端为-羧谷氨酸残基）香豆素类水杨酸类过氧化物还原酶-谷氨酰羧化酶香豆素类VitaminK常用香豆素类药物药物日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)持续时间(d)双香豆素(dicoumarol)华法令(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)25~