抗心肌缺血药

第21章抗心肌缺血药中国医科大学药学院郝丽英教授抗心绞痛药根本原因：心肌供氧和需氧平衡失调心绞痛:由冠状动脉供血不足引起心肌急剧的短暂的缺血与缺氧引起的临床综合征,其典型的临床表现为胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。1.劳累性2.自发性3.混合性心绞痛分型分类：劳累性心绞痛：有增加心肌耗氧的诱因（劳累、情绪激动），休息或舌下含硝酸甘油后可缓解。自发性心绞痛:无明显诱因（冠脉痉挛所致），包括休息时心绞痛、卧位性心绞痛、夜间性心绞痛、变异性心绞痛、梗塞后心绞痛等；混合型心绞痛:临床上将初发型、恶化型及自发性心绞痛称为不稳定性心绞痛。心肌组织供氧需氧的平衡失调心绞痛发生的病理生理基础供氧：A、V氧分压差冠状动脉血流量需氧：可用心肌耗氧量衡量心脏代谢率合理的治疗方法：恢复心肌供氧和需氧平衡①增加供氧－扩冠；②降低耗氧量冠状动脉闭塞与心肌梗塞冠状动脉闭塞与冠心病冠状动脉的储备能力下降，治疗上降低心肌对氧的需求量很重要耗氧量的估计：三项乘积=收缩压×心率×左心室射血时间；二项乘积=收缩压×心率；影响心肌耗氧量和供氧量的因素主要治疗对策降低心肌的耗氧量、扩张冠状动脉、改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要对策。冠状动脉粥样硬化斑块的变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床应用抗血小板药、抗血栓药，也有助于心绞痛的防治。硝酸酯类药β－R拮抗药钙通道阻滞药2.分类抗心绞痛药恢复心肌氧供需平衡的药物1.定义：一、硝酸酯类常用的硝酸酯类药物：硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)单硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)戊四硝酯(pentaerythrityltetranitrate)一百多年的历史、起效快、疗效肯定、使用方便、经济，是防治心绞痛最常用的药物。硝酸甘油（nitroglycerin）【体内过程】口服：首过消除明显F8%舌下：F80%，1-2min起效，持续20-30min，半衰期2-4min；经皮：2％软膏，贴膜剂，提高持续时间肝代谢、肾排泄硝酸甘油（nitroglycerin）【药理作用及作用机制】松弛平滑肌，尤以血管最明显（体循环血管和冠状血管）1.扩血管作用、降低心肌耗氧量：⑴扩张V，前负荷↓：回心血量↓→心室容积↓⑵扩张A，后负荷↓：外周阻力↓→心室射血阻力↓→左室内压↓→室壁张力↓2.心肌血液重分布，增加缺血区血流量（1）选择性扩张冠脉大的输送血管，增加缺血区流量；（2）促进侧枝循环开放，缺血区血流灌注↑。尤其在冠状动脉痉挛时更加明显，心肌局部缺血时主动脉BA输送血管阻力血管缺血区非缺血区给硝酸甘油后BA侧枝血管非缺血区缺血区--------心肌血液重分布3.增加心内膜供血：（1）降低左室充盈压，改善心室顺应性，使血液容易从心外膜流入心内膜下区，增加心内膜供血。（2）选择性增加心内膜下层PO2，有利于缺血区PO2↑。左室舒张期末压（LVDEP）和心室壁张力对心内膜血流的影响直角分布硝酸酯类舒张血管的作用机制硝酸甘油舒张血管的作用机制Ca2+MLC-MLCPprodrug抑制血小板聚集和粘附NOcGMP依赖的PK鸟苷酸环化酶（GC）cGMP硝酸酯类药物硝酸甘油舒张血管的作用机制(Fe2+)血管平滑肌舒张硝酸甘油是一氧化氮的供体【临床应用】①预防和治疗各种类型的心绞痛；②治疗心肌梗死，可缩小心梗时心肌损伤范围③治疗充血性心力衰竭。④急性呼吸衰竭和肺A高压者。【禁忌症】禁用于心肌梗死早期、严重贫血青光眼、颅内压增高。孕妇和儿童慎用。【不良反应】均由血管扩张所致。有头痛，面部皮肤发红，偶有眩晕、心悸和体位性低血压的表现；大剂量反而加重心绞痛原因：可致血压过低，冠状动脉灌注压过低，使交感神经反射性兴奋而引起心率加快心肌收缩力增加，耗氧量增加。【注意事项】长期应用可产生耐受性，需加大剂量，但也加重不良反应，停药1~2周后耐受性消失；避免无间歇给药。大量或长期用药后需停药时，应逐渐减量停药，以免心绞痛反跳；静脉点滴时不能和其他药品混合静点。[药物相互作用]＊与降压药、血管扩张药合用，可增强降压效果作用。＊与交感胺类合用，可减弱其抗心绞痛作用。＊服药期间禁酒，乙醇抑制硝酸甘油代谢而易引起低血压。＊苯巴比妥加速硝酸甘油代谢而降低血药浓度。＊可加强三环类抗抑郁药的降压作用，故慎用。【用法和剂量】成人常用量：舌下含服0.25~0.5mg/次,如需要5分钟后可再用，每天不超过2mg。静脉滴注，开始剂量按5g/分,可每3~5分钟增加5g/分直至达到满意效果，有效后则逐渐减小剂量和延长给药时间，剂量要个体化。口诀舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。硝酸甘油硝酸异山梨酯（消心痛isosorbidedinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）是硝酸异山梨酯的活性代谢产物作用、应用及不良反应同硝酸甘油，口服预防心绞痛和心梗后心衰的长期治疗；作用强度较弱，起效慢15～30min，作用持续时间长，２～４h，个体差异大。酒精可加重不良反应，用药期间应禁酒。【用法和剂量】硝酸异山梨酯：治疗心绞痛发作，舌下含服每次5mg，预防心绞痛，口服每次5~10mg，一日2~3次。缓释片口服每次40~80mg，每8~12小时一次。静脉滴注，最适浓度是1支10ml安瓶注入200ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液中；或者5支5ml安瓶注入500ml的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液中，其最终浓度100mg/ml。剂量应个体化，静滴开始剂量30mg/分，观察半到一小时，如无不良反应可加倍，一日1次10天一个疗程。单硝酸异山梨酯：口服，每次20mg，一日2次必要时可增至一日3次。【制剂】硝酸异山梨酯：片剂每片2.5mg，5mg，10mg。单硝酸异山梨酯：片剂每片20mg，40mg，60mg。缓释片每片40mg。二、受体阻断药阻断受体，降低心肌耗氧量，已作为一线防治心绞痛的药物可使心绞痛发作次数↓，改善缺血性心电图，增加患者运动耐量，减少心肌耗氧，缩小心肌梗死范围，改善缺血区代谢。非选择性β受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔选择性β1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔阻断β1、β2、α受体卡维地洛〔药理作用〕1.β受体阻断作用心肌收缩力↓,心率↓,心肌耗氧↓。不利处是增加心室容积，总体效应是降低耗氧量2.改善心肌缺血区供血减慢心率，舒张期相对延长，有利于血液从心外膜流入心内膜。3.心肌保护作用：阻断受体可保护心肌细胞线粒体功能和结构，维持缺血心肌的能量供应。也能抑制血小板聚集，促进组织中氧与血红蛋白分离，增加组织供氧。普萘洛尔（propranolol，心得安）【临床应用】适于：劳力性心绞痛，对伴有高血压、快速型心律失常者更适用。可用于：急性心肌梗死，早期和长期应用可显著降低死亡率。禁用于：变异性心绞痛，因阻断2受体，受体兴奋，冠状动脉痉挛加重心绞痛。用于对硝酸甘油类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛，尤其适用于伴有心律失常、高血压的心绞痛者。【联合用药】β阻断药和硝酸酯类合用：协同降低耗氧量；β阻断药对抗硝酸酯类引起的心率加快；硝酸酯类可缩小β阻断药所致的心室容积增大和射血时间延长；通常普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用，因作用时间相近。【不良反应】常见眩晕和心率过慢；少见有支气管痉挛和呼吸困难；罕见发热、皮疹和咽痛（粒细胞减少）。【禁忌症】禁用于支气管哮喘，心源性休克，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，重度心力衰竭，窦性心动过缓。对甲状腺功能低下，肝肾功能低下，糖尿病，充血性心衰者慎用。【注意事项】剂量需要个体化。长期用药必须逐渐减量停药，一般为2周，至少需经3天；该药可引起血糖降低，糖尿病者应用要查血糖。【用法和剂量】开始5~10mg，每日3~4次，每3天可增加10~20mg，可渐增至每日200mg。【制剂】片剂每片10mg。阿替洛尔atenolol美托洛尔Metoprolol为选择性的1受体阻断药，作用、临床应用不良反应及注意事项等同普萘洛尔。治疗心绞痛时阿替洛尔口服每日一次，一次100mg，或25~50mg/次，1日2次；美托洛尔口服开始25~50mg/次，1日2~3次，以后根据需要可增加至每日450mg，分3次服。卡维地洛：阻断β2、β1和受体，治疗心绞痛、心功能不全和高血压常用于抗心绞痛的钙拮抗药：硝苯地平nifedipine心痛定维拉帕米verapamil异搏定地尔硫卓diltiazem硫氮卓酮哌克昔林perhexilline双环己哌啶普尼拉明prenylamine心可定三、钙通道阻滞药阻断心脏及血管平滑肌的电压依赖性钙通道，降低细胞内Ca2+浓度阻滞。[抗心绞痛作用]1.降低心肌耗氧量：心肌收缩力↓，心率↓，血管平滑肌松弛，血压↓，心脏负荷↓，心肌耗氧量↓。2.舒张冠状血管：冠脉中较大的输送血管及小阻力血管有扩张作用；增加侧支循环。3.保护作用：缺血心肌细胞抑制Ca2+内流而起保护作用。[临床应用]对变异型心绞痛效果好，稳定型及心梗均有效硝苯地平（心痛定）：扩冠作用强，对变异型心绞痛最有效，尤适用伴高血压者；维拉帕米（异博定）：扩冠作用弱，不单独用于变异型心绞痛，对稳定型心绞痛有效，普萘洛尔合用抑制心收缩力及传导，慎用。对伴心衰、窦房结或房室传导阻滞的心绞痛患者禁用地尔硫卓：变异型、稳定型和不稳定型心绞痛硝苯地平(心痛定)变异型首选对伴有高血压及心率加快者更适宜＋β受体阻断药合用维拉帕米(异搏定)：不单独用于变异型心绞痛；＋β受体阻断药合用协同慎用地尔硫卓：各型均可1.变异型心绞痛：最佳硝苯地平(心痛定)；2.更适合伴支气管哮喘者；3.适合伴外周血管痉挛；4.少诱发心衰；与β受体阻断药相比具有以下优点【不良反应】有便秘、恶心、眩晕、头痛、外周水肿、充血性心衰加重、窦性心动过缓、房室传导阻滞、皮疹、低血压、心动过速等。【注意事项】与受体阻断药合用时宜选用硝苯地平而不选用维拉帕米和地尔硫卓。硝苯地平长期给药不宜突然停药，以免发生反跳现象【禁忌症】维拉帕米与受体阻断药合用时可显著抑制心肌收缩力及窦房结和房室结的传导，故对伴有心衰、窦房结或Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。【用法和剂量】硝苯地平：心绞痛发作舌下含服10mg；缓释片口服每次30~60mg，每日1次。维拉帕米：口服每次40~80mg，每日3次；缓释片口服每次120~240mg，每日1次。地尔硫卓：口服每次30mg，每日3～4次，饭前或睡前服；缓释片口服每30~120mg，每日2次。【制剂】硝苯地平每片5mg，10mg。维拉帕米每片40mg。地尔硫卓每片30mg。复习思考题1硝酸甘油的主要药理作用和临床应用是什么？（心绞痛、心梗、心衰）2硝酸甘油有哪些不良反应？应用上要注意什么？（剂量过大，停药过快）3硝酸异山梨酯与硝酸甘油在作用上有何不同？4普萘洛尔治疗心绞痛的机理是什么？5对变异型心绞痛能否应用普萘洛尔治疗？为什么？6受体阻断药和硝酸异山梨酯合用在治疗心绞痛上有何长处？7钙通道阻滞药抗心绞痛的作用机理是什么？8硝苯地平最适于治疗哪种类型的心绞痛？维拉帕米和地尔硫卓在治疗心绞痛上各有何特点？10维拉帕米对伴有何种疾病的心绞痛患者是禁用的？（心衰、传导阻滞）谢谢