动脉粥样硬化与冠心病不同临床类型的关系

动脉粥样硬化与冠心病不同临床类型的关系动脉粥样硬化与冠心病不同临床类型的关系动脉粥样硬化(atherosclerosis)是西方发达国家的主要死亡原因，随着我国人民生活水平提高和饮食习惯的改变，该病亦成为我国主要死亡原因。动脉粥样硬化始发自儿童时代而持续进展，通常在中年或中老年出现临床症状。由于动脉粥样硬化斑块表现为脂质和坏死组织的聚集，因此以往认为动脉粥样硬化是一种退行性病变。现在认为，本病变是多因素共同作用的结果，首先是病变处平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集；其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生；第三是脂质，其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性以及是否易导致急性缺血事件的发生。【病因】本病的病因尚不完全清楚，大量的研究表明本病是多因素作用所致，这些因素称为危险因素(riskfactors)。主要有：(一)血脂异常血脂在血液循环中以脂蛋白形式转运，脂蛋白分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)及高密度脂蛋白(HDL)。各种脂蛋白导致粥样硬化的危险程度不同：富含甘油三酯的脂蛋白如乳糜微粒和VLDL被认为不具有致粥样硬化的作用，但它们脂解后的残粒——分别为乳糜微粒残粒和IDL——能导致粥样硬化。现已明确VLDL代谢终末产物LDL以及脂蛋白(a)(Lp(a))能导致粥样硬化，而HDL则有心脏保护作用。血脂异常是指循环血液中的脂质或脂蛋白的组成成分浓度异常，可由遗传基因和/或环境条件引起，使循环血浆中脂蛋白的形成、分解和清除发生改变。最近完成的几项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、FATS、REGRESS、CARE)采用3-羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂降低血脂进行一级和二级预防研究，结果显示降低血脂可以使各种心血管事件(包括非致命性心肌梗死、任何原因所致的死亡、脑血管意外等)的危险性降低高达30％。其中心肌梗死危险性的下降高达62％。另外，调整血脂治疗后，粥样硬化病灶可以减轻或消退。(二)高血压在不同地区和不同人种中进行的许多观察性流行病学研究，都确定高血压与冠心病和脑卒中的发病率直接相关。血压和心血管事件危险性之间的关系连续一致，持续存在并独立于其他危险因素。年龄在40～70岁之间，血压在115/75mmHg至185/115mmHg的个体，收缩压每增加20mmHg、舒张压每增加10mmHg，其心血管事件的危险性增加一倍，临床研究发现降压治疗能减少35％～45％的卒中、20％～25％的心肌梗死。血压增高常伴有其他危险因素，如胰岛素抵抗综合征(或称代谢综合征)，其表现有肥胖、糖耐量减退、高胰岛素血症、高血压、高甘油三酯、HDL胆固醇(HDL-ch)降低，患者对胰岛素介导的葡萄糖摄取有抵抗性，同时患者可能还有微血管性心绞痛、高尿酸血症和纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)浓度增高。(三)糖尿病冠心病是胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病的重要并发症，在观察随访14年的RanchoBernardo研究中，334例非胰岛素依赖型糖尿病患者与2137例无糖尿病者比较，男性糖尿病的冠心病相对死亡危险是1．9，女性是3．3。糖尿病患者中粥样硬化发生较早并更为常见，冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病在成年糖尿病患者的死亡原因中占75％～80％。(四)吸烟Framingham心脏研究结果显示，平均每天吸烟10支，能使男性心血管死亡率增加18％，女性心血管死亡率增加31％，此外，对有其他易患因素的人来说，吸烟对冠心病的死亡率和致残率有协同作用。(五)遗传因素动脉粥样硬化有在家族中聚集发生的倾向，在控制其他危险因素后，家族史是较强的独立危险因素。研究表明，经年龄、性别、血压、总胆固醇、吸烟、糖尿病、左心室肥大等分层次控制后，冠心病患者的亲属比对照组的亲属患冠心病的危险增大2．0～3．9倍，双亲中有70岁前患心肌梗死的男性患心肌梗死的相对危险性是2．2，冠心病家族史在婴儿期即有影响。阳性家族史伴随的危险性增加可能是基因对其他易患因素介导而起作用，如肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病。(六)体力活动减少定期体育活动可减少冠心病事件的危险，不同职业的发病率回顾性研究表明，久坐的职业人员与积极活动的职业相比冠心病的相对危险增加1．9。从事中等度体育活动的人中冠心病死亡率比活动少的人降低三分之一。(七)年龄病理研究显示，动脉粥样硬化是从婴儿期就开始的缓慢发展的过程，出现临床症状多见于40岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快，致死性心肌梗死患者中约4/5是65岁以上的老年人，高胆固醇血症引起的冠心病死亡率随年龄增大而增高。(八)性别本病多见于男性，男性的冠心病死亡率为女性的2倍，男性发病较女性平均年龄早10岁，但绝经期后女性的冠心病发生率迅速增加。糖尿病对女性产生的危险较大，HDL胆固醇降低和甘油三酯增高对女性的危险也较大。(九)酒精摄入大量观察表明，适量饮酒可以降低冠心病的死亡率。这种保护作用被认为与酒精对血脂及止血因子的作用有关，中等量饮酒可以升高HDL及载脂蛋白A1并降低纤维蛋白原浓度，另外酒精还对血小板聚集有抑制作用。以上都与延缓动脉粥样硬化发展、降低心脑血管死亡率有关。但是大量酒精摄入可导致高血压及出血性脑卒中的发生。(十)其他因素其他的一些危险因素包括：1)肥胖，以腹部脂肪过多为特征的腹型肥胖产生的冠心病危险较大；2)A型性格(性情急躁、进取心和竞争性强、强迫自己为成就而奋斗)的人患冠心病的危险性增加；3)微量元素铬、锰、锌、钒、硒等的摄取减少，铅、镉、钴的摄取增加；4)存在缺氧、抗原-抗体复合物、维生素C缺乏、动脉壁内酶的活性降低等能增加血管通透性的因素；5)一些凝血因子增高，如凝血因子Ⅶ的增加与总胆固醇浓度直接相关；6)血液同型半胱氨酸增高；7)血管紧张素转换酶基因过度表达；8)西方饮食方式，含高热量、较多动物性脂肪和胆固醇、糖等；9)高纤维蛋白原血症；10)血液中抗氧化物浓度低；11)PAI-1、尿酸升高。【发病机制】对本病发病机制，曾有多种学说从不同角度来阐述。最早提出的是脂肪浸润学说，认为血中增高的脂质-LDL、VLDL或其残粒侵入动脉壁，堆积在平滑肌细胞、胶原和弹性纤维之间，引起平滑肌细胞增生。后者与来自血液的单核细胞一样可吞噬大量脂质成为泡沫细胞。脂蛋白降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质，LDL-胆固醇(LDL-ch)还和动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，都能刺激纤维组织增生。所有这些合在一起就形成粥样斑块。其后又提出血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说。前者强调血小板活化因子(PAF)增多，使血小板粘附和聚集在内膜上，释出血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、血小板源生长因子，成纤维细胞生长因子、第Ⅷ因子、血小板第4因子(PF4)、PAI-1等，促使内皮细胞损伤、LDL侵入、单核细胞聚集、平滑肌细胞增生和迁移，成纤维细胞增生、血管收缩、溶栓机制受抑制等，都有利于粥样硬化形成。后者强调平滑肌细胞的单克隆性增殖，使之不断增生并吞噬脂质，形成动脉粥样硬化。1973年提出动脉粥样硬化形成的损伤-反应学说，由于近些年新资料的不断出现，该学说也不断得到修改，此学说的内容涵盖了上述3种学说的一些论点，认为可导致本病的各种危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样斑块的形成是动脉对内膜损伤作出反应的结果。目前多数学者支持这种学说。动脉粥样硬化的损伤-反应学说认为，“损伤”发生于动脉壁上特殊解剖部位-内皮细胞。这种假说的关键是内皮损伤，损伤的原因不仅包括修饰的脂蛋白，还有病毒，如疱疹病毒，以及其他可能的微生物，如在斑块中已见到的衣原体，但微生物存在的因果关系还未确立。内皮损伤可表现为多种的内皮功能紊乱，如干扰内膜的渗透屏障作用，改变内皮表面抗血栓形成的特性，增加内膜的促凝血特性或增加血管收缩因子或血管扩张因子的释放。此外，维持内皮表面的连贯性和动脉中内皮细胞正常的低转换率，对维持体内皮自身稳定状态非常重要，一旦内皮转换加快，就可能导致内皮功能发生一系列改变，包括由内皮细胞合成和分泌的物质如血管活性物质、脂解酶和生长因子等的变化，因此，内皮损伤可引起内皮细胞许多功能的改变，进而引起严重的细胞间相互作用并逐渐形成动脉粥样硬化病变。下图中的1～8个步骤演示了动脉粥样硬化斑块的形成(图3-7-2)。图3-7-2动脉粥样硬化演变过程注：VascularEndothelium血管内皮；Monocytes单核细胞；CellAdhesionMolecule细胞粘附分子；IL-1白介素-1；InternalElasticLamina内弹力层；Macrophage巨噬细胞；ScavengerReceptor清道夫受体；SmoothMuscleMitogens平滑肌分裂素；SmoothMuscleMigration平滑肌迁移；SmoothMuscleProliferation平滑肌增殖；CellApoptosis细胞凋亡；FoamCell泡沫细胞在长期高脂血症情况下，增高的脂蛋白中主要是氧化低密度脂蛋白(OxLDL)和胆固醇对动脉内膜产生功能性损伤，使内皮细胞和白细胞表面特性发生改变，高胆固醇血症增加单核细胞对动脉内皮的粘附力，单核细胞粘附在内皮细胞的数量增多，通过趋化吸引，在内皮细胞间迁移，进入内膜后单核细胞转化成有清道夫样作用的巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬脂质，主要为内皮下大量沉积的OxLDL，巨噬细胞吞噬大量脂质后成为泡沫细胞，并形成脂质条纹。OxLDL对内皮细胞及微环境中的其他细胞有毒性作用，巨噬细胞在内膜下的积聚导致内膜进一步发生改变。正常情况下，巨噬细胞合成和分泌的大量物质能杀灭吞入的微生物和灭活毒性物质。而异常情况下，巨噬细胞能分泌大量氧化代谢物，如OxLDL和超氧化离子，这些物质能进一步损伤覆盖在其上方的内皮细胞。巨噬细胞的另一重要作用是分泌生长调节因子，已证实，活化的巨噬细胞至少能合成和分泌四种重要的生长因子：血小板源性生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，内皮细胞生长因子样因子(EGF样因子)和转化生长因子β(TGFβ)。PDGF是一种强有力的促平滑肌细胞有丝分裂的物质，在某些情况下，FGF有类似的作用。在体试验显示这些生长因子协同作用，强烈刺激成纤维细胞的迁移和增生，也可能刺激平滑肌细胞的迁移和增生，并刺激这些细胞形成新的结缔组织。TGFβ不仅是结缔组织合成的强刺激剂，并且还是迄今所发现的最强的平滑肌增殖抑制剂。大多数细胞能合成TGFβ，但其最丰富的来源为血小板和活化的巨噬细胞，细胞分泌的TGFβ大多数呈无活性状态，在pH值降低或蛋白质水解分裂后才有活性。增生抑制剂如TGFβ和增生刺激剂如PDGF之间的平衡决定了平滑肌的增生情况及随之而引起的粥样病变。因此当巨噬细胞衍生的泡沫细胞在内皮下间隙被激活后，能分泌生长因子，从而趋化吸引平滑肌细胞从中膜向内膜迁移，引起一系列改变并能导致内膜下纤维肌性增生病变。现已证实，在人类和非人类动脉粥样硬化病变发展的各期，约20％的巨噬细胞中存在含有PDGF-β链的蛋白，这些巨噬细胞分布于整个病变，包括斑块的纤维帽内平滑肌细胞之间。病变中巨噬细胞内含有的PDGF-β，有力地说明巨噬细胞在粥样硬化形成过程中对诱发和维持平滑肌细胞增生起关键作用，因为PDGF-β蛋白是最强的生长因子，能刺激平滑肌细胞的迁移、趋化和增生。如反复出现内皮细胞损伤与巨噬细胞积聚和刺激的循环，至少两种能在内膜下释放生长因子的细胞——活化的内皮细胞和活化的巨噬细胞——可持续导致病变的进展。损伤反应学说还提供了第三种细胞——血小板——作用的机会，认为当血流在某些特定的解剖部位引起内皮损伤，内皮细胞与细胞的连接受到影响，引起细胞之间的分离，导致内皮细胞收缩和内皮下泡沫细胞或/和结缔组织的暴露，任何一种情况均可导致血小板的激活，血小板粘附、聚集并形成附壁血栓，此时，血小板成为生长因子的第三种来源，分泌同活化巨噬细胞相同的四种生长因子，其中促细