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1结核性脑膜炎诊断与治疗青海省第四人民医院戴景涛2一、定义：结核性脑膜炎(Tuberculousmeningitis.简称结脑)是结核分枝杆菌（简称：结核菌）侵犯并在中枢神经系统引起的一种感染性疾病。二、特点：1患病年龄：中青年患病为主，老年相对少见2季节性：无明显季节性3误诊率高：与病脑、隐脑、肿瘤、寄生虫等相类似4重症结核病：由于它所侵犯的解剖部位的重要性，因此结脑一直被视为重症结核病。3二、特点5患病率高（？）约占结核病0.5-1.0%；6早期诊断困难：早期不典型而常被延误诊治；一周内诊断率仅为10%。可造成病人终生残疾，甚至死亡。7难治：药物透过血脑屏障少，疗程长8可合并多系统结核病（可为全身血播的一部分）9其它：耐药等4三、发病情况据全国第二次结核病流行病调查（1984-1985年）结脑病死率为1/10万第三次（1990年）结脑病死率仍为1/10万第四次（2000年）为0第五次（2010年）？随着近年MDR-TB发病率的增多以及HIV的流行，如合并结脑，常常是难以治疗、死亡率最高的疾病。结脑在哪？抽样点？检查手段？5124例166例105例40例208例时间（年）1981-85，1986-90，1991--95，1996-2000，2001-2005，2006-2010355例交通条件好？综合医院神内也治结脑？患病率？从我院近30年的临床住院资料显示：随结脑病死率得到下降，但成人结脑每年住院人数无下降趋势6四、发病机理1.结脑的感染途径(1)结脑在发病前，结核菌首先是寄生于身体其它部位的结核病灶。而绝大部分原发病灶分布在肺和肺门淋巴结也可以是泌尿生殖器的结核或骨结核等例如：肩关节结核，肺结核钙化，颈淋巴结核，试管婴儿等脑外病灶的结核菌一旦侵入或破溃入即可引起全身菌血症该部位的微血管进入血流则有机会引起结脑8(2)急性粟粒性结核，大量结核菌可循血行直接感染脑膜，此时的结脑即为全身粟粒性结核的局部表现，在临床上经常可见急性粟粒性肺结核合并结脑者据报道约占50%（过去）也有报道老年肺粟粒性结核合并结脑占87.1%(3)少数病例结核菌可由脊椎或颅骨结核病灶直接蔓延，破入蛛网膜下腔引起结脑9此外，认为结脑发病与机体对结核菌过敏性增高,即超敏感性有关。即结核菌容易进入对结核菌过敏的患者的脑内或脑膜，易引起结脑。有关结脑发病机制，故有二种学说：①.结核菌菌血症直接引起脑膜炎的学说。②.结核瘤发病机制学说：即结核菌进入脑内后，先在局部形成结核病灶（结核瘤），该病灶再破入蛛网膜下腔而引起脑膜炎。这两种学说，均为结核菌通过不同途径、感染播散到脑内引起结脑。102.结脑的发病因素结核菌侵入中枢神经系统后可能有多数患者不发病，仅其中一小部分发病。与机体的反应性、细菌数量、毒力强弱以及抵抗力密切相关。当机体抵抗力强，侵入细菌数量少时，可不发病。即使发病，结核病变也多为局限性。当机体抵抗力降低或入侵细菌量大，毒力强时，若同时伴有过劳、妊娠、HIV感染或MDR-TB等，则易于诱发结脑。此时发病往往较重可很快出现昏迷。在90年代，我科收治因MDR-TB诱发结脑共3例，因所有抗结核药耐药，治疗无效均死亡。11五、病理结脑病变波及脑膜、室管膜、脑实质及脊髓膜。主要病理所见：脑膜弥漫充血，脑回普遍变平，脑底脑膜与室管膜广泛结核性炎症渗出或纤维化、结核性小动脉炎和静脉炎，脑部血管周围有浆细胞及淋巴细胞浸润。其次是脑实质散在的或孤立的渗出病灶或脑内多发结核瘤。12五、病理后期动脉内膜炎造成的脑梗塞病灶或出血由于脑膜、脉络膜充血及室管膜炎致脑脊液生成增加，而蛛网膜粒的回吸收能力降低，并可有含大量蛋白的炎性渗出物沉积颅底，阻塞脑脊液循环通路任何部位，可形成梗阻性脑积水脑室因积液增多可极度扩大，挤压脑实质，使脑实质萎缩变薄，可因高颅压引起的脑疝而死亡。13脑室系统内部的脑脊液室间孔第三脑室脉络丛经导水管入第四脑室小脑延髓池和桥池吸收一部分流入颅腔内的蛛网膜下腔一部分流入脊髓蛛网膜下腔脑脊液循环六、结核性脑膜炎临床诊断（一）病史的询问与之有关的病史很重要！脑外结核病腰椎结核，肺结核，肾结核等其它疾病-激素等使用史试管婴儿，肾病，肾移植等糖尿病，艾滋病等误诊其它疾病血管神经性头痛，病脑等右肩关节-结核右肩关节-结核左肩关节-正常男性，33岁，农民，河北省，92555.间断咳嗽、咳痰4个月，间断发热、头痛1月余入院。2009年4月7日入院。脑脊液检查：抗结核抗体阳性，PCR3.22X104阳性ADA14.1，生化：糖：1.55，氯化物：106.4，蛋白774.7，拍胸片：双肺弥漫粟粒结节影，右肩关节结核。B超：右肩关节周围可见大片状浓肿。脓肿穿刺抽脓，结核菌培养阳性，无耐药，涂片++。诊断：结核性脑膜炎，粟粒性肺结核，肩关节结核….这份病历：按肩周炎按摩治疗半年，延误18早期：多数病人表现间断头痛，能忍受，易误诊为其它原因头痛等未予重视。可伴间断不规律低热37℃、盗汗等此期可持续一年左右。六、结核性脑膜炎临床诊断（二）临床表现中期：逐渐出现头痛加剧，伴呕吐，无恶心，重者呕吐为喷射状。同时体温明显升高，可达38.5℃以上，烧退时头痛仍存在。病理反射可阳性颅神经障碍症状•最常见动眼神经障碍，瞳孔散大等•复视、•甚至失明此期一般持续两周不等。（二）临床表现20晚期：病人症状进一步加重开始出现意识障碍，从嗜睡发展到昏迷一切反射消失或形成脑疝终至死亡。如未出现深昏迷时，部分病人可出现肢体瘫痪，可单侧肢体瘫痪或截瘫、大小便失禁，癫痫发作等。（二）临床表现个别病人无上述分期表现仅以癫痫发作眼内斜视嗅觉异常等而发现脑内局限性结核病灶等等。（二）临床表现体检:检查视力、视野和眼底。有无偏瘫、偏侧感觉障碍、失语和小脑体征。胸部检查有无异常。22根据发病过程，病程长短，病理以及有无梗阻等有较多若干分型我院临床上一般根据病变主要发生的部位选用较为实用的以下四型。（三）结脑临床分型六、结核性脑膜炎临床诊断231.脑膜炎型：其病变主要在脑膜，轻重不一。如渗出物多，蛛网膜下腔可发生阻塞致脑室扩张、积水可根据阿亚拉指数（ayala)判断脑脊液循环是否通畅。（三）结脑临床分型放出脑脊液x终压阿亚拉指数=-----------------------初压判断标准：正常：5.5-6.5。大于7：脑脊液储量大，交通性脑积水，见于：脑萎缩，脑膜炎小于5：脑脊液储量小，蛛网膜下腔梗阻252.脑内结核瘤型：脑实质有明显的结核病灶为突出表现，可单发或多发。也可伴轻度脑膜病变。3.脑脊髓膜炎型：炎性病变除脑膜外，且蔓延到脊髓膜及脊髓。4.混合型：以上三型均混有。（三）结脑临床分型脑膜脑炎型-？26（四）实验室常规一般检查1.CSF的常规、生化检查结脑CSF的常规、生化无特异性，只是改变的轻重程度不同而已。一般是以CSF白细胞数轻、中度升高糖轻、中度降低蛋白中、高度升高氯化物降低在90年代后期我科总结了52例结脑早期CSF常规、生化的变化，均符合这一规律。27在增多的白细胞中以淋巴细胞为主早期可见多核细胞增多。据报道首次CSF检查以中性粒细胞占优势者可达83.3%（75/90）粒细胞的多少与病情严重程度一致经有效抗结核治疗后，中性粒细胞可逐渐下降。—结核性脑膜炎脑脊液细胞学的临床研究—闫世明等中国防痨杂志2011,1228正常CSF糖相当于血糖的2/3。•在同时患有糖尿病或正在以及静点葡萄糖后，测CSF糖时应最好同时测血糖，经计算得出准确结果。临床上不同疾病CSF有相似的变化，结脑确诊困难，需进一步进行有关结脑的特异性检查以及治疗观察。292.CSF的结核菌的检出临床上CSF涂片和培养法，检出率很低，尤其对成人结脑，这两种检出率均小于10%—诊断结脑的“金标准”将CSF加大离心转速，延长离心时间，用所析出的纤维蛋白膜染色镜检或直接涂在培养基上可提高检出率应用醋酸纤维微孔滤膜抽滤CSF后用滤膜进行培养也可明显提高阳性的检出率。有人报告此法结核菌阳性检出率达42.8%，而沉淀法仅为21.4%。303.CSF特殊指标的检查(1)CSF的ADA检测ADA活性测定对结脑的诊断有着重要意义。早期进行此项检查Choi等(SouthKorea)研究发现用比色法测定CSF中的ADA，结果15U/L强烈支持结脑的诊断我院检测44例结脑CSF，因不同病期，故阳性率较低为52.3%据文献报导ADA特异性和敏感性都在90%以上。31ADA的改变与脑脊液细胞数和结脑类型相关脑脊液细胞数正常者ADA阳性率低（17.8%）脑脊液细胞数增多者ADA阳性率升高（82.6%）脑结核瘤型ADA阳性率低（33.3%）脑脊髓膜炎型ADA阳性率升高（100%）ADA检测对结脑诊断有一定的价值。32CSF中ADA活性升高的假阳性主要见于：（1）病毒性脑膜炎（2）隐球菌性脑膜炎（3）淋巴系统恶性肿瘤。鉴别诊断中可通过相关抗体和抗原、墨汁染色查隐球菌等和细胞学检查加以鉴别。化脓性脑膜炎时，CSF以中性粒细胞为主，则CSF中ADA活性明显低于结脑。任何引起淋巴细胞或红细胞增多的疾病都可使ADA升高33(2)CSF的PCR检测国内报告阳性检出率为51%-86.9%特异性为98%-100%结脑早期诊断具有重要的诊断价值，CSF中结核菌的数量与PCR阳性率成正比，送检标本量少是PCR假阴性的主要原因。注意：存在着假阳性问题，应严格操作，避免污染，以减少假阳性和假阴性的检出。34(3)CSF的抗结核抗体的检测我院采用检测方法为免疫印迹技术。可以从分子水平上检测患者标本中对应不同分子量多肽抗原成分的抗体敏感性和特异性分别为89.47%和95.6%。。35防痨杂志07年6月一篇题为：结脑脑脊液ADA,PPD-IgG研究。（对照组：病脑和非脑膜炎）ADA阳性率：96%（ADA：11.2u/L作为诊断）PPD-IgG阳性率1周PPD-IgG阳性率：23.5%2周PPD-IgG阳性率：80.4%最后跟踪检测阳性率：100%36时间例数送检CSF抗体检测阳性检出率2000年41例脂阿拉伯甘露糖-IgG7.3%(3/41)2001-2003年69例38KD抗体26%（18/69）2004-2005年64例特异性多肽抗体39%（25/64）2006年12月-128例特异性多肽抗体38.3%（49/128）2007年6月37国外报道一组测结脑CSF的IgG抗体，CSF结核菌阳性者10例，其CSF抗结核抗体均阳性，而CSF结核菌阴性者30例，其CSF抗体阳性为21例，阳性率达70%（21/30）。对照组50例CSF抗体均阴性。国内一组同样方法测CSF抗体其阳性率为51%。故对结脑的早期诊断意义目前存在较大差异，需进一步观察及探讨。CSF抗结核抗体检出率低可与以下因素有关：结核菌未能使机体产生足够量的抗体，患者免疫力低下或使用免疫抑制剂38(4)其它在CSF鉴别诊断中，溶菌酶、β2MG含量、乳酸、PH、结核杆菌硬脂酸测定等均具有一定或较高的参考价值。因临床条件有限，不可能广泛开展各项检查，可根据自己医院情况采取多项指标联合检测，以提高诊断的阳性率。1荧光素钠（FS）检测其敏感性和特异性：分别达90%和95%。在结脑的早期诊断明显优于CSF中氯化物浓度测定。FS是一种外源性物质，只要当脉络丛细胞间有利于带正电荷的物质通过时，FS即能在CSF中检出。2β2微球蛋白（β2MG）β2MG是机体内有核细胞合成的一种低分子量蛋白质。结脑时CSF中的β2MG含量升高更为明显，常较正常人CSF中的β2MG平均高5倍左右，对结脑诊断有一定价值。393乳酸（LA）正常CSF中LA〈0.25-0.3g/L。在结脑和化脑，CSF中LA含量明显升高0.49g/L和0.54g/L。但CSF中LA含量很快下降（抗炎后）（10天降至正常），则可能为化脑，这时可停抗结核治疗。反之，CSF中LA含量下降较慢者，可能为结脑，可停用抗生素治