线粒体与疾病

线粒体与疾病1857年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构。1890年，德国病理学家及组织学家理查德·阿尔特曼将这些颗粒命名为“原生粒”（bioblast）。阿尔伯特·冯·科立克理查德·阿尔特曼线粒体的认识历程1897年，德国科学家卡尔·本达因这些结构时而呈线状时而呈颗粒状，所以用希腊语中“线”和“颗粒”对应的两个词-“mitos”和“chondros”-组成“mitochondrion”来为这种结构命名。1900年，美国化学家莱昂诺尔·米歇利斯开发出用具有还原性的健那绿染液为线粒体染色的方法，并推断线粒体参与某些氧化反应。线粒体的认识历程1904年,FriedrichMeves第一次记录了植物中的线粒体。英国生物学家大卫·基林在1923年至1933年这十年间对线粒体内的氧化还原链的物质基础进行探索，辨别出反应中的电子载体--细胞色素。线粒体的认识历程1931年，奥托.海因里希.瓦尔伯因“发现呼吸酶的性质及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。1937年，汉斯·阿道夫·克雷布斯发现了三羧酸循环，于1953年获诺贝尔生理学医学奖。OttoHeinrichWarburgHansAdolfKrebs线粒体的认识历程1946年，阿尔伯特•克劳德推断负责呼吸链的细胞色素氧化酶和呼吸链中的其他酶位于线粒体。1967年，O‘Brien和Kalf等在大鼠肝脏细胞的线粒体中发现核糖体。1968年，Nass等通过电镜确认了线粒体DNA(mtDNA)的存在。1976年，完成酵母线粒体的遗传和物理图谱。AlbertClaude线粒体的认识历程•数量:与细胞新陈代谢有关•分布：线粒体一般均匀分布。但有些细胞分布有一定的规律，通常分布在功能旺盛，需能较多的部位。心肌细胞精子尾部鞭毛髓部线粒体线粒体的形态•可塑性细胞器，多为粒状、杆状或线状•直径为0.5～1.0m，长1.5～3.0m蝙蝠胰腺细胞线粒体的电镜图线粒体的超微结构•分为5个部分：外膜膜间隙内膜嵴基质•由两层单位膜围成的封闭的囊状结构线粒体基因组每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA--mitochondrialDNA(mtDNA),位于内膜附近或基质中。25号染色体线粒体基因组的结构特征人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子，外环为重链(H链)，富含G，内环为轻链(L链)，富含C。mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000bp左右。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。线粒体基因组的结构特征人类的mtDNA含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。H链编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链仅编码1种多肽链和8种tRNA。线粒体基因组的结构特征几种模式生物mtDNA的长度生物学名mtDNA长度（bp）芽殖酵母Saccharomycescerevisiae85779裂殖酵母Schizosaccharomycespombe19431拟南芥Arabidopsisthaliana366924水稻Oryzasativa490520秀丽隐杆线虫Caenorhabditiselegans13794黑腹果蝇Drosophilamelanogaster19517非洲爪蟾Xenopuslaevis17553小鼠Musmusculus16300林恩·马古利斯（LynnMargulis）内共生学说线粒体DNA的遗传学特点线粒体DNA能独立地复制、转录和翻译。核DNA编码了大量维持线粒体结构和功能的大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位，所以线粒体DNA的功能又受核DNA的影响。1.mtDNA具有半自主性。2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。1979年，Barrell报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异密码子线粒体DNA编码核DNA编码UGA色氨酸终止AUA甲硫氨酸异亮氨酸AGG终止精氨酸3.mtDNA为母系遗传。人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲把线粒体DNA传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系遗传。4.mtDNA的突变率极高。线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的突变都可能影响其基因组的重要功能；线粒体DNA缺少组蛋白的保护；线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤；线粒体中没有DNA损伤的修复系统；5.mtDNA具有阈值效应的特性同质性（homoplasmy）：在一个细胞或组织中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有同样一个基因突变的序列。异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有突变型和野生型线粒体DNA。线粒体的异质性是普遍存在的。突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、在个体的不同组织器官中是不同的。线粒体病存在着表型表达的阈值:当突变型线粒体DNA达到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。有体外实验证实，细胞中最多可含有70－90％的突变型线粒体DNA仍不出现呼吸链功能的异常。阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。大量的临床研究证实，当突变型线粒体DNA超过阈值导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体DNA的比例越高，临床症状就越严重。高需能（eg.肌肉、大脑）又含有同质性线粒体DNA突变的细胞将会遭受更为严重的损害。6.线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝大部分的线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧减少，只有有限的线粒体会保留下来。mtDNA突变与人类疾病自1987年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。mtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失插入和mtDNA拷贝数目减少。线粒体对外界环境因素的变化很敏感，很多环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常，因此常被作为细胞病变或损伤最敏感的指标之一，是分子细胞病理学检查的重要依据。人类线粒体遗传病线粒体病（mitochondrialdisease）:以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。线粒体病（mitochondrialdiseases，MD）特点：1.MD多数由于线粒体DNA改变而引起。2.MD具有母系遗传的特点。3.MD多为神经、肌肉系统疾病。线粒体病涉及组织Leber遗传性视神经病Leber遗传性视神经病是以德国眼科医生TheodorLeber的名字命名的，又称Leber视神经萎缩，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病，男女病人比例5:1，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。TheodorLeber视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，导致失明。11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg精→His组，改变ND4空间构型，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供能量不能长期维持视神经完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。11778G→A3460G→A(ND1)14484T→C(ND6)•11778G→A90.9%,3460G→A1.8%,14484T→C7.3%是目前公认的致病性最强的三种原发性突变•11778G→A发病时视力多低于0.1，视力预后也最差；14484T→C发病时视力及视力恢复情况明显好于11778G→A患者Leber遗传性视神经病家系线粒体DNA突变导致的人类疾病母系遗传、缺乏重组和进化速率高是mtDNA比较特异的遗传特性。因此，其可作为研究人类系统进化、人群迁移历史的一个很有用的遗传标记。母系遗传、缺乏重组使得从mtDNA构建的系统树可以很好地反映人类的母系迁移历史。高进化速率(约是核基因组的l0—20倍)使得mtDNA可以区分开一些亲缘关系很近的人群。群体遗传学Nature325,31-36(01January1987);doi:10.1038/325031a0MitochondrialDNAandhumanevolutionREBECCAL.CANN*,MARKSTONEKING&ALLANC.WILSONDepartmentofBiochemistry,UniversityofCalifornia,Berkeley,California94720,USA*Presentaddress:DepartmentofGenetics,UniversityofHawaii,Honolulu,Hawaii96822.MitochondrialDNAsfrom147people,drawnfromfivegeographicpopulationshavebeenanalysedbyrestrictionmapping.AllthesemitochondrialDNAsstemfromonewomanwhoispostulatedtohavelivedabout200,000yearsago,probablyinAfrica.AllthepopulationsexaminedexcepttheAfricanpopulationhavemultipleorigins,implyingthateachareawascolonisedrepeatedly.线粒体夏娃MitochondrialEve谢谢大家！