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腹膜衰竭与功能保护第二军医大学长征医院肾内科解放军肾脏病研究所梅长林主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理腹膜衰竭定义（PeritonealMembraneFailure）腹膜无法清除体内过多的液体初期伴有小分子毒素清除增加，随着液体超滤的进一步降低，小分子毒素清除也发生障碍通常对分子量150Dalton的溶质清除影响不大（清除主要依赖腹膜血管面积）有功能性因素和解剖性因素腹透超滤衰竭（UFF）是腹膜衰竭最主要表现形式腹透超滤衰竭（UltrafiltrationFailure，UFF）以前的定义：每天交换3－4次4.25％的腹透液仍无法维持体液平衡，出现水负荷过大的表现。影响因素较多，如患者大量饮水、患者尿量明显减少等目前国际公认的定义：2L4.25％的腹透液留腹4hr，净超滤量400mL，诊断腹膜超滤衰竭溶质清除障碍主要是小分子溶质清除障碍清除小分子溶质的两个机制弥散：腹膜衰竭时，呈高转运，D/P升高对流：由对流引起的小分子溶质清除减少，超滤引起的液体清除显著减少早期：弥散增加大于对流的减少，小分子溶质的清除短期内增加；进一步发展，弥散增加无法弥补对流的减少，出现超滤衰竭＋溶质清除障碍溶质转运障碍主要原因是腹膜广泛粘连和包裹性硬化主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理腹膜衰竭可见于腹透的任何时期，但随着透析时间的延长（尤其是4年后），发生率呈上升趋势腹透患者UFF总发生率为4－12％，而透析6年以上的患者发生率可超过30％Genestier等随访24个月资料显示，16％腹透患者因腹膜衰竭退出，其中一半为UFF，另一半为溶质清除不充分Kawaguchi等报告UFF导致24%CAPD患者退出，透析6年以上的CAPD患者中，UFF导致51%患者退出荷兰一项多中心调查显示，透析4年以上的腹透患者，UFF发生率为35％主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理腹膜炎腹膜炎是导致急性腹膜超滤衰竭的重要原因炎症导致腹膜NO合酶活性升高、PGE2和PGF1α，多种炎症细胞因子、化学介质和生长因子产生增加引起血管扩张、有效腹膜表面积增大，腹膜对小分子溶质转运增加、腹透液葡萄糖浓度梯度迅速丧失临时性功能改变，感染治愈后消失腹膜炎对长期腹透患者腹膜功能的影响－尚缺乏直接的证据反方急性腹膜炎可引起间皮细胞损伤，但腹膜炎恢复后，随访腹透液CA125浓度并无明显降低一项随访2年前瞻性研究没有观察到腹膜转运特性与腹膜炎发生率之间的关系对儿童腹透患者的调查，有无腹膜衰竭两组间腹膜炎发生率没有显著差别腹膜炎发生率并非腹膜硬化的高危险因素正方2项前瞻性研究显示UFF相关的高D/P在反复感染的患者中非常突出，而且与炎症反应的严重程度、腹膜炎的累计天数以及病原菌种类相关腹膜硬化患者在腹透最后数月里多有持续性腹膜炎或腹膜炎复发，经常分离到念珠菌、假单胞菌和金葡菌提示：致病性强的细菌可引起严重腹膜炎，如本身存在腹膜受损情况，可加速腹膜硬化的发生高渗葡萄糖大量临床资料提示，暴露在高渗葡萄糖PD液是腹膜UFF的重要原因Davies临床对照研究显示，暴露在高渗葡萄糖的患者比对照组提前2年发生UFFSelgas也发现，高渗葡萄糖PD液和糖尿病都会加快UFF的发生高渗葡萄糖可诱导腹膜氧化应激反应，由此引发血管增生、腹膜纤维化，应用抗氧化剂可减轻损害的发生葡萄糖降解产物（GDP）GDP是葡萄糖PD液在加热灭菌过程中产生的活性羰基化合物，如丙酮醛、乙二醛等，是强力的晚期糖基化终产物（AGEs）诱导剂GDP可影响间皮细胞的功能和增殖，诱导VEGF产生动物试验显示，含GDP的葡萄糖PD液可诱导腹膜血管扩张和毛细血管增生，无GDP的PD液则无上述效应Musi等用不同GDP、葡萄糖浓度的乳酸PD液观察对非尿毒症大鼠腹膜的长期影响，发现PD液的生物不相容性影响了腹膜的完整性，其中乳酸可通过VEGF和TGFβ1促进血管增生，GDP可引起间皮细胞损伤、增加腹膜纤维化全身微炎症状态腹膜转运特性与全身微炎症状态的关系有争议汪涛等发现腹膜转运特性与多种炎症标志物并无关联Chung等报告高CRP、残肾功能低与腹膜溶质转运增加有关Margetts等观察到PD前存在全身炎症、低白蛋白血症的患者，腹膜溶质转运能力强主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理影响腹透超滤的因素腹腔内渗透压腹腔内静水压血浆渗透压淋巴吸收腹腔组织间质三孔模型超小孔（Ultrasmallpores）：主要是腹膜小静脉和毛细血管上水通道蛋白（aquaporin）负责40%净超滤水的出入小孔（Small-sizedpores）：溶质转运和液体超滤的主要通道大孔（Largepores）：数目较少，负责大分子转运决定小孔和超小孔数目的主要因素是血管表面积，可以解释为何腹膜组织血管化程度增加能加快葡萄糖转运、渗透压梯度丧失和失超滤腹膜衰竭时腹膜结构的改变正常腹膜三层结构：间皮细胞层、基底膜和血管Williams等分析212例正常、尿毒症和尿毒症腹透患者腹膜标本尿毒症患者出现间皮下组织增厚，腹膜透析加剧此改变血管硬化的程度与腹透时间相关间皮下血管的数目与腹透时间的关系不明确，但腹膜衰竭患者血管数目显著增加血管表面积增加腹膜血管表面积增加是超滤衰竭的主要机制50%-70%UFF患者血管表面积增大，表现为PET小分子溶质清除增加在PD大鼠模型中发现，间皮下血管化的程度与腹透液葡萄糖吸收正相关，而与净超滤负相关；通过基因治疗减少腹膜血管化，可以改善净超滤PD患者腹膜活检证实间皮下血管化和UFF相关水通道蛋白功能异常水通道蛋白功能异常可能是少数患者UFF的原因Monquil等报道6例严重UFF腹透患者，小分子溶质转运正常、间质和淋巴吸收率低下，用3.86％葡萄糖腹透液不能改善超滤，推测水通道蛋白功能异常是可能的原因水通道蛋白功能异常置疑一：在超滤机制尚未完全阐明前提下，高渗PD液（3.86%或4.25%）PET是否真实地反映了水通道蛋白功能置疑二：部分临床诊断为水通道蛋白功能受损的PD患者，免疫组织化学显示水通道蛋白表达正常解释：水通道蛋白的功能改变，而非表达异常可能是水通道蛋白功能不良的基础－需要更多的资料证实间质/淋巴吸收增加已经证实，大约25％PD液自腹腔吸收入间质和淋巴，是UFF患者的原因间质组分变化可引起液体动力学和大分子转运改变水合作用可使细胞外间质扩张，增加液体的传递性尚不完全明了引起组织和淋巴重吸收增加的原因，有著者认为PD时间与液体重吸收增加有关腹膜表面积极度减少主要见于腹膜的广泛硬化和粘连主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理I型腹膜衰竭70-80%的UFF由此型引起小分子溶质转运增强、葡萄糖吸收增加，渗透梯度很快丧失II型腹膜衰竭（硬化性腹膜炎）溶质和水分转运低下，发生率低，1%相当多的患者在PD一段时间后出现一定程度的腹膜增厚（硬化），此种硬化很少蔓延到整个腹膜，临床意义有限硬化性腹膜炎：增厚的纤维广泛覆盖、与脏器腹膜粘连，并可深入到脏器中，限制内脏的运动，死亡率高达37.5％患者表现为液体负荷过重和尿毒症症状严重，以及发热、消瘦、腹痛、便秘等表现III型腹膜衰竭淋巴吸收增加，而腹膜转运特性并无改变，净超滤减少原因不明，可能与腹内压增高有关，腹内压每增加1cmH2O，2hr留腹后UF减少74ml诊断经常是排除性的Ⅳ型腹膜衰竭毛细血管壁上的水通道蛋白功能障碍腹膜溶质转运特性无明显变化原因不明，可能与AGEs形成，损害水通道蛋白功能有关，水通道蛋白的组织表达并无异常钠筛检查有助于诊断，评价腹透液的钠水平和D/PNa主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理应用生物相容的PD液不含GDP，pH中性，温度适中可考虑葡萄糖与电解质分成两袋，使用前混和，可以避免热消毒过程中形成GDP，也便于调整最终的pH和缓冲液尽量缩短储存时间生物相容性PD液动物试验显示，生物相容性好的PD液与常规PD液相比，AGE沉积更少，UF更佳Tranaeus等随机将106例PD患者分成生理性PD液和常规PD液组。使用6月，生理性PD液组的腹膜特性稳定，每天UF增加150mL。使用12月，生理性PD液组腹膜炎发生率显著低于常规PD液组多项生理性PD液临床试验，引流液中CA125浓度增加，而透明质酸浓度降低，提示腹膜间皮细胞活力增加而腹膜炎症降低控制腹膜炎对腹膜的损害严格控制各个环节的无菌操作，减少腹膜炎的发生腹膜炎发生后，及时干预。可简化腹腔抗生素的给药方式（每天一次腹腔给药），提高患者用药的依从性，使未入院或无法及时入院的患者得到及时、适当治疗应用生物相容性PD液可减轻腹膜炎引起的长期炎症反应，但缺乏临床研究资料对积极治疗反应不佳的患者，及时拔管尽量避免应用高浓度葡萄糖PD液DM患者需严格控制血糖水平当PD患者出现浮肿等液体负荷过重情形时……疑似腹膜功能不良的临床处理流程主要内容腹膜衰竭定义流行病学病因病理生理临床分型腹膜保护腹膜衰竭的处理一般措施加强病人教育，提高依从性，控制水、钠摄入若有残肾功能，可予襻利尿剂对DM患者，严格控制血糖调整PD方案避免低浓度PD液长时间留腹对高转运的患者，应用APD加强交换有助于增加UF使用Icodextrin腹透液Icodextrin为胶体样的葡萄糖聚合物，通过腹膜上的小孔（smallpore）促进超滤，对腹膜血管表面积增大以及急性腹膜炎患者均有效增加UF多项临床研究已经证实其有效性一项大型随机对照试验显示，用Icodextrin在CAPD患者留置过夜或APD患者白天留腹，可以获得与高渗葡萄糖PD液（3.86％）相似的超滤率使用Icodextrin腹透液一项观察研究发现，在APD患者中应用Icodextrin可以减少血管外液体量、降低血压，减少降压药用量两项针对UFF患者的前瞻性研究发现，Icodextrin增加净超滤570mL，降低血压，延长腹透的技术生存期1年对于PD开始即有UF低的PD患者，Icodextrin的意义最大其他配方PD液氨基酸PD液：渗透超滤的同时提供营养。但氨基酸PD的超滤效能仅相当于1.5%的葡萄糖液甘油PD液可以避免葡萄糖的很多不良作用，但也很快被吸收低钠腹透液可增加钠的清除，从而加大超滤量，但目前的资料尚不充分改善腹膜间质透明质酸为一种氨基葡聚糖，在动物模型中，补充透明质酸可增加净超滤、降低炎症标志物。此外还可减少液体吸收入腹膜间质一些临床观察发现，口服或腹腔内注射表面活性物质磷酸卵磷酯可增加净超滤血管活性物质在腹膜衰竭时单独应用扩张血管物质，增加血管表面积和通透性无疑会进一步降低UF，但若与Icodextrin合用则可增加UF的同时，增加小分子和大分子物质的清除抑制NO合酶可减少血管表面积和通透性，从而改善超滤动物试验证实，ACEI对血管重建有益，有助于保护腹膜功能腹膜“休息”一项临床研究证实，将PD转为HD4个月后，每天UF从490ml增加到880mlPD与HD间断进行，对UF有益小结腹膜衰竭是腹透失败的常见原因腹膜炎、高渗葡萄糖、葡萄糖降解产物及全身炎症状态是引起腹膜衰竭的主要病因应用生物相容性腹透液、降低腹膜炎发生是防治腹膜衰竭的主要措施谢谢