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肿瘤标志物的临床意义肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的分类临床常用肿瘤标志物肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（TumorMarker，TM）：主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后，这类TM称为体液TM。肿瘤标志物的定义随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属TM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等，故把这类物质称为细胞TM肿瘤标志物的分类1.胚胎抗原类：如AFP,CEA等，是从肝癌、结肠癌的组织中发现的，而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。2.糖链抗原类:是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原，如CA125，CA15-3，CA19-9等。3.激素类：正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜上皮细胞癌时hCG明显升高。肿瘤标志物的分类4.酶和同工酶类：当机体某个部位发生肿瘤时,肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或同工酶合成增加；或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物，如患肝癌时γ-GT升高，患前列腺癌时PAP升高等。5.蛋白质类：β2微球蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会升高；多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。6.癌基因产物类：癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞发生恶变，导致肿瘤的发生。因此，癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如ras基因蛋白，myc基因蛋白，p53抑癌基因蛋白等。理想的肿瘤标志物的标准敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100％准确有器官特异性，能对肿瘤定位血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉肿瘤标志物的临床应用正常人群中的筛查有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标评估治疗方案判断癌症是否复发治疗应答的监测注意事项一般不适宜对无症状人群进行普查TM基本上不能对肿瘤定位，极少数TM如PSA，甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特异性。通常不能进行确诊，因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、AFP（肝癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）等有助确诊。大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且互相重叠。TM评价治疗有效性方案（Beastall,1991)无效：TM浓度与治疗前相比下降50%改善：TM浓度与治疗前相比下降50%有效：TM浓度与治疗前相比下降90%显效：TM浓度下降至临界值以下影响肿瘤标志物浓度的因素1、肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目；2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度；3、肿瘤组织的血液供应好坏；4、肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度；5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期；6、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物；7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。测定方法和试剂对检测结果的影响肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性.手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真.有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。主要肿瘤标志物经手术后半寿期肿瘤标志物半寿期参考范围CEA3～4天＜10ng/mLCA19-98.5天37UmlAFP4～5天10.9ng/mLPSA2.3～3.2天4ng/mLHCG12～20小时2.9mIU/mLCA15-38～15天28U/mlCA1254.8天35U/mlSCC20分1.5μg/LCYFRA21-14天3.3ng/mL常用肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP)参考值：10.9ng/ml胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。在我国60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP500μg/L持续1个月或AFP200μg/L持续2好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断低浓度（50～200μg/L）持续时间超过2个月的好患者，应视为肝癌的高危人群当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100％。若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400μg/L。甲胎蛋白(AFP)参考值：10.9ng/ml3.6～5.2％的胆管上皮癌、84％以上的肝母细胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。良性病变中的AFP升高，升高一般是散在的和暂时的。肝炎病人，10％升高，水平50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平500μg/L；癌胚抗原（CEA）参考值：5.0ng/ml是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并分泌于体液中。CEA在中晚期肿瘤中的阳性率胰腺癌88～91％肺癌76％结肠癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高癌胚抗原（CEA）参考值：5.0ng/ml术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周～13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查伴CEA升高的良性疾病：吸烟者、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉卵巢癌相关抗原（CA125）:参考值：35U/ml在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来源的一种糖蛋白，病理和正常组织中表达，其生物学功能不明。CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例为病情进展（或消退）CA12535U/ml的病人中有95%在第二次手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测:75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高CA125在子宫内膜异位症、1%的健康妇女、3%的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。乳腺癌相关抗原（CA15-3）参考值：25U/mlCA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明显升高。CA15-3动态测定有助于II期和III期乳腺癌病人治疗后复发的早期发现；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）参考值：37U/mlCA19-9是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，是对胰腺癌敏感性最高的标志物。胰腺癌患者85%-95%为阳性。当CA19-9小于1000U/ml时，有一定的手术意义，肿瘤切除后CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。对胰腺癌转移的诊断也有较高的阳性率，当血清CA19-9水平高于10000U／ml时，几乎均存在外周转移。胃癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌的阳性率也会很高。胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，而且其浓度多低于120U/ml。肿瘤标志物的相关肿瘤肿瘤标志物主诊所预示的肿瘤CEA广谱结肠直肠癌，乳腺癌AFP肝脏睾丸癌，肝细胞癌CA125卵巢卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA19-9消化道胰腺癌，胆管癌，胃癌，肠癌CA72-4胃胃癌，卵巢癌CA15-3乳腺乳腺癌CA50广谱胰腺癌，肝癌，卵巢癌，肠癌，胃癌，肺癌PSA前列腺前列腺癌HCG子宫胚胎细胞癌，滋养层肿瘤NSE肺小细胞肺癌，神经内分泌系统肿瘤SCC鳞癌鳞状细胞癌（肺、食道、上鄂、宫颈、皮肤）CYFRA21-1肺非小细胞肺癌肿瘤标志物的联合应用肿瘤类型肿瘤标志物（按检测的顺序排）肝AFP＋CEA结、直肠、胆道CEA＋CA199＋CA50胰CEA＋CA199＋CA242＋CA50胃CEA＋CA724＋CA199食道CEA＋SCC肺NSE＋CYFRA21-1＋CEA+CA50＋CA199/SCC乳腺CA153＋CEA＋CA125卵巢CA125＋β-HCG＋AFP＋CEA＋CA724宫颈CEA＋CA724子宫CEA＋SCC＋SF＋β-HCG肾CEA＋β-MG前列腺FPSA/TPSA＋PAP甲状腺CEA＋CA199＋TBG＋T3,T4,FT3,FT4,TSH鼻咽CEA＋SCC＋EBV