肿瘤标志物的临床意义

肿瘤标志物的临床意义肿瘤中心冯越定义肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分;它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞内,还经常释放至血清或其它体液中,能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。肿瘤标志物发展的3个阶段第一阶段（1963～1978）是以Abelev和Gold分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段；第二阶段（1979～1989）是美国Koprowski发现CA19-9以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤标志物CA系列；第三阶段（1990以后）是以肿瘤基因标志物成为当今研究的热点。理想肿瘤标志物应具备的特征特异性高敏感性强可信度高稳定性强肿瘤标志物的临床意义1.有助于一些肿瘤的诊断，为某种癌的诊断提供依据。2.具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。3.有助于评估治疗的效果。4.预测预后。一．消化系统肿瘤标志物原发性肝癌的特异性标志物是AFP,患肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭性和复发的预测指标。1、肝癌的特异性标志物根据AFP肝癌的诊断标准是：①AFP定量≥500ng/ml持续一个月以上.②凡SGPT正常，AFP200ng/ml持续8周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。44%～49%表明早期表达AFP的肝细胞是癌前病变的征象之一，AFP可成为肝癌化学预防的依据。AFP低持阳1年内肝癌出现率（1）CEA：升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等,并随肿瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高.大量吸烟也有一过性升高的现象。其中以结肠腺癌升高为甚，所以CEA不是结、直肠癌的特异性抗原，是一种较广谱的肿瘤标志物。2．结、直肠癌相关标志物CEA正常值小于5ng/ml用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复发或转移的可能性。已确诊为结、直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大.研究表明,血清CEA预测复发转移比影像学及临床检查早6～8个月。⑵CA50；CA19-9；CA242；CA724。3．胰腺癌、胃癌相关标志物⑴CA19-9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗原，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人血清中CA19-9含量明显增高.CA19-9升高可见于胰腺癌、结直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高为甚，胰腺癌阳性率大于75%～85%。正常值＜35u/ml.大于70u/ml可作为胰腺癌指标之一.胰腺癌伴有淋巴结转移CA19-9值明显高于无转移者,说明胰腺癌患者CA19-9含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切相关。在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清CA19-9的含量。总之，血清CA19-9检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目前最好的参考指标之一.对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用来鉴别阻塞性黄胆性质，若是癌造成的一般大于200u/ml。CA19-9对胃癌的阳性率约61.9%.大肠癌阳性率19%.作为消化系统的肿瘤标志物CA19-9与CA-50有一定相似性.⑵CA242其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。在正常细胞含量很少，当细胞出现恶性增生时，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病，胰腺癌的敏感性为60%～80%，特异性高于CA19-9，优于其他血清标志物。正常人血清CA242小于25u/ml,正常人假阳性率为4%.⑶CA50•CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多种恶性肿瘤检出不同的阳性率，遍布于结直肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高达77%～79%。正常血清CA50值为0～20u/ml。•⑷CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。•临床研究表明，诊断胰腺癌CA19-9其敏感性最高为81.25%，CA242的特异性最高为89.96%，CEA与CA19-9特异性近似，均在78%左右，上述标志物与CEA联合测定可以明显提高阳性率。值得注意的是，在中晚期胰腺癌中约有8%的病人3种标志物均在正常范围.•我国学者在国内外首次发现了“MGAgs胃癌抗原”,对胃癌有很高的特异性,在正常组织几乎不表达,在胃癌组织中高表达.这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价值.经免疫组化染色证实,组织学阳性率＞90％,用于检测(PCR)胃癌血清中的MGAgs,阳性率70％以上,比目前应用的同类方法高15％.用于高危人群的现场普查,结果显示在血清中有高滴度或阳性MGAgs的群体可以检测到胃癌,包括一些早期胃癌.还发现MGAgs阳性的患者,5年癌变率达30％,而没有MGAgs的患者很少癌变。4．食管癌相关标志物•食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1(细胞角质蛋白19片段)用于食管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，三种肿瘤血清标志物总体水平较低,晚期者较高.CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定的实用价值,其中尤以SCC-Ag和Cyfra21-1相关性更好。•肿瘤越晚、越大、浸润越深,肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多.食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳.由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低,平均水平稍高于健康人群,故不便于据此作出早期诊断.这三种标志物不具有特异性,最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。二．生殖泌尿系统肿瘤标志物1.前列腺癌标志物•PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来,在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化,使前列腺癌诊断年龄年轻化,年龄＜70岁的前列腺癌病人明显增加;使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加;前列腺癌根治手术的比例大幅提高2～3倍,前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。⑴前腺癌特异性标志物PSA•正常情况下,PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶,是一种糖蛋白,直接分泌到前列腺导管系统内.其正常功能是邦助精液凝块水解液化,与男性生育力有关.正常的前列腺导管系统周围环绕存在着一种血-上皮之间的屏障,避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中,从而维持了血液中PSA的低浓度。•一般认为，血清PSA小于4.0ng/ml为正常，PSA大于10ng/ml则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血—上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。•前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零.血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的,前列腺癌根治术切除全部前列腺组织,血清中PSA会在１个月内下降为零.前列腺癌术后血清中PSA的半衰期为33h.据此计算,如果１例患者术前PSA为20ng/ml,术后12天就应该检测不到PSA;术前若为10ng/ml,则需要10天;术前若为4ng/ml,则需要8天。⑵前列腺非恶性病变PSA升高•前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高,当致病因素消除后,约一个月趋于正常.直肠指诊后血清PSA可增高1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至53～57倍.正常状态下的射精也可使PSA增高.对进行肛诊检查的病人,应在检查后一周方可进行PSA检测,前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测.癌症所造成的PSA升高是持久性的,且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。⑶如何区分良性和恶性的PSA升高•①游离态PSA（fPSA）的应用•在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。•PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA,表示为fPSA;血清总PSA以tPSA表示.fPSA浓度在癌症中低于良性增生患者.临床上就是应用这个差异,从良前列腺增生病人中,将早期前列癌筛检出来.应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生.比值0.16患前腺癌的可能性极高.即fPSA的百分比低,提示患前列腺癌的可能性高.•研究表明,fPSA水平在血清中不稳定fPSA/tPSA比值分布较离散,两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌.而结合PSA(cPSA)和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响.前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响.cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标.在tPSA10ng/ml,cPSA/tPSA≥0.78对前列腺癌诊断的敏感性为97.8%,特异性95.8%.②PSA密度•PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值,前列腺的体积可用B超法测定.一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人,往往有前列癌的可能.而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人,这可能仅仅是良性前列腺增生.PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在,但大于0.15时,患前列腺癌的危险性增高。③PSA速度•研究表明,人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75ng/ml,一般不会患有前列腺癌.大于0.75ng/ml则患前列腺癌的危险性增加.据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml、前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中,PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。新近有研究结论认为0.75ng/ml·年的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高，将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。PSA速率高于0.5ng/ml·年的男性患前列腺癌的危险更高,应当密切随访。2．卵巢癌相关标志物•CA125是卵巢癌的一种相关抗原:主要用于检测、鉴别妇科肿瘤，有60%～80%卵巢癌为阳性显示,其中浆液性腺癌较黏液性腺癌升高为甚,正常妇女CA125血清含量，最低5U/ml，最高38U/ml，35U/ml为临界值。CA125可随病情加重而增高，极度升高大于1000U/ml为卵巢晚期腺癌，根治后CA125可恢复正常。•手术后如CA125浓度未恢复到正常范围，应考虑残留肿瘤。手术后再度升高（大于65U/ml）则认为肿瘤复发。单纯CA125升高后，将出现肿瘤是无可置疑的。从开始CA125升高至临床或影像学发现肿瘤，时间是3～9个月，长者可达1～2年。但有1～2%正常人，6%非肿瘤性疾病有增高表现。•最新研究表明晚期卵巢癌患者获得临床缓解后，维持化疗前血清CA125基线水平对疾病复发危险有很高的预测价值,CA125水平≤10U/ml的患者无病生存期(PFS)较长。卵巢癌术后在化疗3个疗程后CA125是否降至正常是判断病程进展及预后的重要标志.•正常情况下子宫内膜、输卵管及腹膜都能有微量CA125生成。子宫内膜异位症、月经期CA125也有轻度升高，合并腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的病人也出现类似结果，在寻问病史及采血时间上要尽量去除这些混杂因素。•卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黄囊瘤成分则AFP增高；含有绒毛膜癌成分则促性腺激素（HCG）增高。•CA125也是子宫内膜癌有用的标志物。但对子宫内膜癌的早期筛选价值不大，对于是否存在子宫外转移，以及疗效判定，评定预后及复发的早期诊断都具有很高的实用价值。子宫内膜癌复发病例血清CA125阳性率42%～65.6%.在临床诊断复发以前,有60%～78.5%的病例CA125已有升高。3．子宫颈癌相关标志物•SCC-Ag（鳞状细胞癌抗原）。最早是从子宫颈