肿瘤标记物的检查及临床意义

肿瘤标志物检查及临床意义•肿瘤标志物的概念•肿瘤标志物的分类•主要的肿瘤标志物及其临床应用•肿瘤标志物检测中应注意的问题•什么是肿瘤标志物肿瘤标志物（Tumormarker)是指肿瘤组织特异性表达或分泌的、某些正常组织不表达或低表达的物质（主要包括蛋白质类、糖类、IgG、核糖核酸、酶类和激素类）。肿瘤标志物的分类•糖脂类：癌抗原15-3、癌抗原125、癌抗原19-9、癌抗原50、癌抗原72-4•激素类：人绒毛膜促性腺激素、降钙素•酶类：前列腺酸性磷酸酶、神经元特异性烯醇化酶、-L-岩藻糖苷酶•蛋白质类：甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状上皮细胞抗原、组织多肽抗原、前列腺特异性抗原5肿瘤标志物的用途•肿瘤的早期发现•肿瘤筛查•肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期•肿瘤疗效的检测•肿瘤复发的指标•肿瘤的预后判断恶性肿瘤增长的检测肿瘤标记物(无形的肿瘤)Tumormass1µg10³1mg1061g10910-100g1010-111kg1012临床可检测的肿瘤肿瘤增长TumorcellsLeadtime癌抗原125（CancerantigenCA125)•为一种复杂的糖蛋白，它存在于卵巢肿瘤的上皮细胞内。主要用于辅助诊断卵巢癌。部分良性卵巢肿瘤也可出现阳性反应。癌抗原15-3（CancerantigenCA15-3)•为一种糖蛋白，是恶性乳腺上皮细胞的分化抗原。主要用于辅助诊断乳腺癌。但在乳腺癌早期敏感性低仅有10%-20%CA15-3增高，故在乳腺癌的早期诊断上无意义。主要用于疗效观察预后估计。糖脂类肿瘤标记物糖链抗原19-9（CarbohydrateantigenCA19-9)•是一种糖蛋白，胚胎期分布于胎儿胰腺、胆囊、肝、肠等处。正常人血清含量极少。CA19-9是消化道肿瘤尤以胰腺癌时升高最明显；是胰腺癌的首选标志物。肝胆系统癌、胃癌、结直肠癌等也升高。糖类抗原的共同特点•结构复杂，抗原决定位点多；•与多种恶性肿瘤有关;•与同类肿瘤不同的生物特性有关;•检查的影响因素多；•生理性和病理性的意义不清楚；•对腺癌有较高的临床诊断价值；•多种良性疾病会少量升高糖类抗原的一般临床应用指征•CA19-9胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤•CA15-3乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等•CA125卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌•CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤•CA242结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等•CA72-4胃癌；卵巢、胰腺、乳腺•…甲胎蛋白AlphafatoproteinAFP•AFP分子量69KD，是人胎儿发育早期的一种主要血清蛋白。出生后其合成受抑制，6个月至2岁时，降至正常水平。当肝细胞发生恶性病变时，AFP合成增加，以致血中含量明显增加。•参考值：0-20ng/ml（ELISA)临床意义•原发性肝细胞癌时显著升高（300ng/ml）；•生殖腺胚胎瘤•病毒性肝炎、肝硬化也会增高（200ng/ml)；•另外孕妇12-14周血清AFP升高，32-34周达高峰，(一般为300ng/ml)，AFP异常增高提示胎儿神经管畸形，先天食管或十二指肠闭锁、先兆流产等发育异常；也见于双胎。癌胚抗原CarcinoembryonicantigenCEA•CEA是一种多糖蛋白，分子量为200KD。早期胎儿的胃肠道及某些组织细胞均有合成CEA的能力，出生后血清含量极低。许多恶性肿瘤的患者血清CEA水平都会增高。•参考值：5ng/ml（ELISA)临床意义•目前常把CEA作为消化道恶性肿瘤的标志物。•CEA增高主要见于结肠癌、胃癌、胰腺癌，也见于乳腺癌、肺癌。浆膜腔积液CEA升高可助诊恶性变。•转移性肝癌CEA也增高。•消化系统炎症及其他系统的良性病变有时也可轻度升高。•大量吸烟者中有一些人CEA5.0ng/ml。细胞角蛋白片段19---CYFRA21-1•良好的组织特异性，是非小细胞肺癌（NSCLC）首选肿瘤标志物•临床意义：非小细胞肺癌的诊断和鉴别诊断，与肿瘤的病理组织分型和TNM分期相关对手术、化疗和放疗的治疗的效果进行监测对非小细胞肺癌预后进行评估监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程•组织多肽抗原（TissuepolypeptideantigenTPA)•TPA是一种非特异性肿瘤标志物，血清中TPA增高主要用于辅助诊断迅速增殖的恶性肿瘤，且在恶性肿瘤的疗效观察方面敏感性较高。前列腺特异性抗原（ProstatespecificantigenPSA)•PSA是一种单链糖蛋白。它是由前列腺上皮细胞产生，存在于导管上皮细胞浆及前列腺腺泡，不在其他任何正常或癌变组织中表达，具有极高的组织器官特异性。•PSA大部分与蛋白结合，少量的PSA呈未结合状态，称为F-PSA。•参考值：T-PSA4ng/mlF-PSA0.93ng/mlF-PSA/T-PSA0.25临床意义1.前列腺特异性抗原是目前诊断前列腺癌的标志物。可用于前列腺的早期诊断、筛查及疗效监测。2.T-PSA升高多提示为前列腺癌，但在某些前列腺炎、前列腺良性增生或前列腺创伤等时亦可升高；3.同时检测F-PSA、T-PSA测其fPSA/tPSA比值，可以用于鉴别前列腺癌和良性前列腺增生：tPSA在4.2-20ng/ml范围时，fPSA/tPSA0.25则癌的可能性极小，fPSA/tPSA0.10则癌的可能性极大，在0.19-0.23之间时应进行前列腺活检。不同年龄需要不同的Cut-offAgeMedian95thPercentile(years)n(ng/ml)(ng/ml)36–451000.51.345-551900.62.155-652110.73.245-654010.72.8*65-81780.76.4allages5790.73.2*cut-offPSA血清检测•PSA的正常值为4ng/ml在2~10ng/ml有交叉情况•假阳性会在4-10ng/ml出现.65%良性错判•假阴性会在2-4ng/ml出现.20%癌症漏检胃泌素释放肽前体（ProGRP）•临床意义：•小细胞肺癌的诊断与鉴别诊断•神经内分泌肿瘤的诊断与鉴别诊断•甲状腺髓样癌、前列腺癌中可见升高•人附睾蛋白4（humanepididymalprotein4，HE4）：•最初在附睾远端上皮细胞中发现，进一步研究表明•HE4在多个正常组织的上皮细胞中均有表达，如呼吸道•和生殖道组织上皮，但表达都维持在正常生理水平。•近年来的研究发现HE4不仅高效表达在卵巢癌组织上皮细胞内，且分泌型HE4还高效表达在卵巢癌患者的血清中。•在对卵巢癌相关的大量生物标志物（包括所有肿•瘤标志物）的评价报告中，HE4检测卵巢癌具有最高的灵敏度，尤其是在疾病的早期阶段。血清HE4检测目前将应用于临床，它将成为卵巢癌早期诊断、疗效评价及判断预后的重要指标。神经元特异性烯醇化酶-NSE•临床意义：小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90％神经内分泌肿瘤NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关激素类标志物•降钙素CalciTonin,CT：甲状腺髓样癌、SCLC(联合NSE、CEA)；另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等。•人绒毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。肿瘤CEAAFPCA19-9CA125CA15-3PSAPAPNSEhCGAFU结肠癌★◆胰腺癌◎★原发性肝癌★★乳腺癌◆★卵巢癌★绒毛膜上皮细胞癌★小细胞肺癌★前列腺癌★★注：★首选指标◆第一补充指标◎第二补充指标常用肿瘤标志物的选择和联合应用理想的肿瘤标志物的特点•灵敏度高，能早期发现，早期诊断肿瘤；•特异性好，鉴别良恶肿瘤达到100％准确；•能对肿瘤进行定位，即具有器官特异性；•血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；•半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；•测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。免疫分析的特性•利用异种免疫反应性测量含量•可测物与被测物只是相似而不是一致•被测物的含量是通过计算推测得到的Ag+AbAgAbAg*Ag*Ab肿瘤标志物使用过程中应注意的问题•通常使用的肿瘤标志物大多数既无器官特异性，也无肿瘤特异性，而且很难用于肿瘤的早期诊断。•肿瘤标志物血清浓度与肿瘤的发展阶段之间有较好的相关性，因此肿瘤标志物对无症状人群进行筛查意义较小。•对于患有同一种肿瘤或同一器官肿瘤的不同个体来说，不能通过测定肿瘤标志物的浓度高低对其肿瘤的大小、发展阶段、预后情况等进行对比。肿瘤标志物使用过程中应注意的问题•多数情况下，免疫分析的测量值可为临床诊断提供依据大约有15~30%的检测结果与临床预期不一致•免疫性与生物表达量不相一致，而且免疫个体差异大•激素、药物、定量分析等临床解释要慎重•不同实验室测量结果差异大,对比研究会出现很多问题•待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.30