中药制剂的新技术与新工艺

中药制剂的新技术与新工艺主要内容中药制剂研发过程、特点及现代研究中药制剂前处理的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺中药制剂发展展望一研发过程医疗实践中医理论天然物质天然药物实验筛选炮制处理提取浸出物中药材(单、复方)有效部位纯化有效成分制剂技术新型给药系统及其剂型成型技术半成品中药制剂研发过程、特点及现代研究二、中药制剂研究——基本流程有效方药药效物质适宜剂型中药药效物质提取、分离、纯化的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺二、中药制剂研究——特点源于实践未经人为化学修饰天然化学组合库朴素的医药理论指导用药显著地综合疗效特色药材的加工，炮制，提取，纯化巳成为现代中药制剂学的重要内容中药中某些成分的特殊疗效与较大的毒副反应已成为利用新型给药系统的特点与优势以充分发挥其疗效、克服或减少不良反应的前沿热门课题二、中药制剂研究——传统制剂与剂型特点组方严格、临床使用时间长，疗效确切：如安宫牛黄丸、六神丸、消渴丸等。剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹（丸：《太》占36%，《药典》85年版占62.3%）制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进行制剂制备制备以手工制作为主，效率低但质量好受化学药物制剂影响，发展了新的剂型（1）种类：片、胶囊、颗粒、滴丸、口服液、巴布剂及新型给药系统等。（2）现状：在市场上占主导地位，但以中药制剂为特点的剂型发展缓慢。对传统制剂的剂型改进（1）研究的主要形式：占中药新药批准临床研究品种总数35.2%（2004年）。（2）成功范例不多：清开灵。（3）多以胶囊、颗粒剂为主：占总数60%（2004年）。（4）政策导向作用：工艺无质的改变。对传统方的拆方及其制剂研究（1）缩方研究---苏冰滴丸，参麦注射液（2）拆方研究---组方合理性：药效影响（半夏泻心汤）对药材有效成分煎出的影响二、中药制剂研究——现代研究（一）对中药复方制剂的基础研究（1）阐明药效作用:大承气汤与小承气汤、六味地黄丸（2）有效成分研究(拆方):当归芦荟丸（靛玉红---异靛甲）（3）配伍规律研究(组方机理):半夏泻心汤中药有效部位制剂研究（1）单味药物：血栓通和康莱特注射液、地奥心血康胶囊等（2）中药复方：芍药甘草汤：黄酮、苷类、生物碱、多糖类等（3）新型给药系统研究：绞股蓝总皂苷缓释微丸，茶多酚缓释胶囊，莪术油肝动脉栓塞微球中药有效成分及其制剂（1）制剂：长春花碱注射液、喜树碱注射液、灯盏花素注射液、穿心莲内酯片、黄连素片、麻黄素滴鼻液。（2）新型给药系统：石杉碱甲PLGA微球注射剂，紫杉醇脂质体注射剂，羟基喜树碱长循环脂质体粉针，盐酸青藤碱缓释微球，青藤碱微丸等。二、中药制剂研究——现代研究（二）二、中药制剂研究——现代研究（三）中药复方新型给药系统（1）缓释制剂:小金丹漂浮缓释胶囊，左金缓释微丸，（2）口服定位释药制剂:通便通结肠定位胶囊，pH依赖型梯度释药麝香保心微丸（3）其它:麝香保心分散片，复方丹参滴丸。中药制剂的现代研究特点（1）有效部位或有效成分的研究（2）新型给药系统的研究（3）新的生产技术的研究（4）局限性:中药传统制剂的现代研究不足以市场为导向的开发研究资金不足，力量分散新药研究政策的导向作用二、中药制剂研究——市场现状中药制剂的市场现状2009年1～10月医院各类别中成药采购情况排序12345制剂类型祛瘀剂扶正剂清热剂祛湿剂理气剂采购额/万元155317.9107715.534227.7825938.9813082.162009年1～10月医院中成药单品种采购金额排序排序12345产品名称参麦针剂生脉针剂舒血宁针剂醒脑静针剂康莱特针剂金额/万元28305.714737.913793.911960.711675.2排序678910产品名称银杏叶片血塞通针剂丹参滴丸血栓通针剂通心络胶囊金额/万元11619.410133.610029.69085.68631.7二、中药制剂研究——成果现代中药制剂研究成果：①中药复方与剂型改进新制剂组成原方药味清开灵牛黄栀子珍珠母板蓝根黄芩金银花水牛角安宫牛黄丸11醒脑静注射液麝香冰片郁金栀子安宫牛黄丸麝香保心丸麝香人参提取物牛黄肉桂苏合香蟾酥冰片苏合香丸15苏冰滴丸苏合香冰片苏合香丸冠心苏合丸苏合香冰片乳香（制）檀香青木香苏合香丸参麦注射液人参麦冬生脉饮3②中药提取物制剂(思密达和银杏叶制剂占34.8％)银杏叶制剂:金纳多(德国—26.9%)、达纳康(法国)、舒血宁(北京双鹤)、天保宁(康恩贝)、999银杏叶片(三九)、络欣通(山西傅山)。思密达:黏土中提取有效成分.法国益普生7.04亿欧元(2004年)。③日本汉方制剂研究全球植物药300亿美元的贸易额中,我国仅占3%,日本＞70%(2009年)。六神丸(救心丹):国际市场6~7亿美元/年＝我国中药出口总额/年。津村株式会社:销售额为6.12亿美元(1999年)，比我国同年出口中药材、植物药提取物、中成药的总额5.16亿美元还高16%。津村柴苓汤:1991年获FDA批准临床试验。二、中药制剂研究——发展趋势传统中药复方制剂的临床再评价（1）以保健作用为主的传统中药制剂。（2）以治疗为主的传统中药制剂：①加强物质基础研究，②建立中药复方制剂完善的质量评价体系。中药有效部位及其制剂的研究（1）新的中药有效部位及其制剂的研究：银杏叶制剂，地奥心血康胶囊。（2）中药有效部位新型给药系统的研究：骨架型缓释制剂，口服给药定位制剂。中药新剂型的研究（1）传统中药制剂剂型的适应性研究：安宫牛黄丸，六神丸。（2）适合于中药复方制剂特点的新剂型研究：①大剂量，多组分，②剂型因素研究。20世纪30年代：柴胡注射液。50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l—2(板蓝根)注射液”等20多个品种用于临床。70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种。《中国药典》1977年版一部收载23种。如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液。《中国药典》2000年版一部收载2种：注射用双黄连（冻干），止喘灵注射液。2001年~2002年：没有一个品种获临床或生产批文。目前现状：《中药药典》2005年版一部收载---4种：止咳喘、灯盏细辛、清开灵、注射用双黄连。市场上流通大约75种左右二、中药注射剂研究——发展历程二、中药注射剂研究——不良反应不良反应过敏反应胃肠道反应心血管系统反应脏器损害呼吸道反应中枢神经系统反应统计总数（个）27169555百分率(%）57.43419.110.610.610.6二、中药注射剂研究——目前主流注射剂有效成分注射液：正清风痛宁（盐酸青藤堿）、莲必治注射液（亚硫酸氢钠穿心莲內酯）挥发油注射液：柴胡注射液、魚腥草注射液、黃瑞香注射液有效部位注射液：猪苓多糖注射液（猪苓多糖）、血塞通注射液（三七总皂苷）、灯盏花素注射液（灯盏花素）、血栓通注射液（三七总皂苷）、雪上一枝蒿总碱注射液（雪上一枝总生物碱）研究难度大大增加（1）原料药材的来源及其质量控制（2）有效物质的制备工艺及其有效性（3）中间体为原料的质量标准（4）成品注射剂的质量标准（5）临床有效性的评价二、中药注射剂研究——研究现状二、中药注射剂研究——当前研究思路将临床疗效显著、符合临床应用需要的单方或小复方开发成注射剂：注射用双黄连粉针对传统急症用药进行剂型改进：安宫牛黄丸----清开灵注射液已在应用于临床的中药注射剂进行类型互改：生脉注射液---参麦注射液新的给药系统应用于中药注射剂：紫杉醇脂质体注射液前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术一、超微粉碎技术——概述不同药材有不同的低温脆性范围羚羊角：最佳低温粉碎温度为-70℃～-60℃杏仁：最佳低温粉碎温为-160℃～-150℃熟地：最佳低温粉碎温度为-105℃～-95℃第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉末的技术。一、超微粉碎技术——优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺优点:a.可粉碎在常温下难以粉碎的药材b.提高易燃易爆药品粉碎的安全性c.防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失d.避免产品污染e.改善物料流动性缺点：能耗大，生产成本高一、超微粉碎技术——设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺JB系列超微粉碎振动磨气流粉碎机中草药超微气流粉碎前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术二、超声提取技术——概念超声提取:利用超声波(频率20kHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术。组织细胞变形植物蛋白变性生物分子解聚二、超声提取技术——原理(机械效应)超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。超声波传播第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺微激波二、超声提取技术——原理(空化效应)介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。微气泡超声波增大共振腔形成植物细胞破裂瞬间闭合成分溶出介质及药材组织导致二、超声提取技术——原理(热效应)超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高，促使有效成分的溶解，这就是超声波的热效应。超声波传播声能热能介质吸收促使温度升高第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺二、超声提取技术——优点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺提取过程不需要加热提取过程为物理过程溶剂用量少提取物有效成分含量高适用于热敏物质节省能源不影响有效成分的生理活性有效成分的提取率高利于精制前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术三、超临界流体萃取技术——相关概念第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺超临界流体(Supercriticalfluid,SCF,SF)物质处于其临界温度(Tc)和临界压力(Pc)以上的单一相态，即超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。超临界流体萃取技术在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。三、超临界流体萃取技术——原理A-Tp线气固平衡升华曲线B-Tp线液固平衡熔融曲线Tp-Cp线气液平衡蒸气压曲线Tp三相点Cp临界点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术——原理采用CO2超临界流体的原因CO2的临界温度(Tc)为31.06℃，接近室温CO2的临界压力(Pc)为7.39MPa，比较适中CO2的临界密度为0.448g/cm3，在超临界溶剂中属较高的CO2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术——工艺参数压力温度CO2流量萃取时间药材粉碎度第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺Supercriticalfluidextraction三、超临界流体萃取技术——优势萃取效率高，无溶剂残留萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质可进行高选择性的提取，省去了分离步骤萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术四、分子蒸馏技术——概念分子蒸馏(MolecularDistillation,MD)，是一种利用不同物质分子的平均自由程的差别，在高真空度下进行分离纯化的连续蒸馏过程。第一部分中