2015年性早熟指南解读

2015年性早熟指南解读中山大学附属第一医院陈秋莉中国性早熟指南病例1•女，8岁1月，乳房发育1周•家族史：THt156cm•查体：Ht125cm(-0.8SD),Wt25kg双乳B2，PH1，A1•问题：•1.是否性早熟•2.是否需要进一步检查•3.是否需要治疗•4.是否需要随诊•内容•CONTENTSCPP定义性早熟•性早熟：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育•快进展型青春期•在性早熟界定年龄后出现性发育•但性发育过程中及骨骼成熟迅速•可影响最终成年身高者乳房Tanner分期•B1期：未发育，乳房平•B2期:可触及乳腺结节在乳晕内，可有轻微触痛，乳晕无着色，乳头未增大•B3期：进一步增大，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头开始增大突起于皮面，乳晕开始着色•B4期：继续增大，乳晕明显着色，并可见乳窦小丘，乳晕在乳房上形成第二个丘面隆起，乳头明显增大•B5期：乳房完成发育，如成人状，乳晕第二丘面消失生殖器Tanner分期•G1期:青春前期状，睾丸容积3ml，长2.5cm•G2期：睾丸增大，容积在4-8ml，长2.5-3.3cm，阴囊皮肤变红，薄而松，阴茎略增大•G3期：进一步增大，容积10-15ml,长3.3-4cm,阴囊增大，色素深，阴茎增长，增粗，龟头增大•G4期：睾丸容积15-20ml，长4-4.5cm，阴茎进一步增粗，龟头显著发育，阴囊色素沉着并皱褶增多•G5期：睾丸容积25ml，长度4.5cm,发育完成呈成人状Prader睾丸测试仪青春期生长突增（PGS）病例2•女，9月，乳房发育2月•查体：Ht72cm（+0.3SD），Wt9kg（+0.3SD）双乳B3/2cm，乳晕不黑，PH1,A1•检查：GnRHa激发：FSH23.5U/L,LH5.7U/L,AFP、HCG（-），子宫卵巢未发育，BA9个月•问题：•1.是否中枢性性早熟•2.是否需要治疗•3.是否需要随诊病例3•女，6岁9个月，乳房发育3月•近一年经常喝蜂蜜•查体：Ht121cm(OSD),Wt25kg(+1SD)双乳B2/2cm,乳晕不黑，PH1，A1•检查：GnRHa激发，FSH0.3U/L,LH0.22U/L(LH/FSH0.73)AFP、HCG(-);卵巢1ml,可见卵泡，未发育，BA7岁•问题：•1.是否中枢性早熟•2.是否需要治疗•3.是否需要随诊•内容•CONTENTS2.CPP诊断中枢性性早熟——CPP•儿科内分泌常见疾病之一：•发病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍•结果•1.成年身高的减损•性激素水平提高-线性生长和骨骼成熟的加速，提前•-生长时间减少-成年矮身材•2.初潮早现：不能自理心理影响易受性侵犯性早熟分类•按HPGA功能是否提前发动•1.中枢性性早熟（CPP）•2.外周性性早熟•3.部分性性早熟CPP的诊断•CPP的诊断需符合以下标准：•1.第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现•2.线性生长加速：年生长速率高于正常儿童•3.骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上•4.性腺增大：B超女孩子宫、卵巢容积增大（1-3ml），且卵巢内可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml•5.HPGA功能启动，血清促性腺激素以及性激素达到青春期水平HPGA功能评估•GnRH激发试验：金标准•激发药物：GnRH2.5ug/kg.次（100ug）•检测方法：免疫化学发光法（ICMA），峰值：60-120min•判断标准：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6•假阴性：病程较短的，乳房发育早期、未出现明显生长加速、骨龄未出现明显超前•一般乳房发育2-3个月检查，假阴性者密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。病例4•女，7岁6月，发现阴毛生长1月•查体:Ht127cm(+0.2SD),Wt25kg(+0.2SD)双乳B1,PH2,A1•问题：•1.是否中枢性性早熟•2.是否需要进一步检查•3.需要做什么检查病例5•女，9岁，乳房发育9月•查体：Ht130cm(-0.7SD),Wt30kg(+0.3Sd)双乳B3/5cm,PH2,A1•检查：BA11岁（HtSDSBA-2.5SD）•问题：•1.是否性早熟？诊断？•2.是否需要进一步检查•3.是否需要治疗•4.是否需要随诊性发育的顺序及进程•顺序：CPP是HPGA功能提前启动，与正常青春期一致•女孩：乳房发育→阴毛、外生殖器的改变→腋毛生长→月经来潮•男孩：睾丸容积增大（＞4ml）→阴茎增长增粗→阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须→遗精•进程：一般可持续3-4年，女孩每个Tanner分期约1年性发育的顺序及进程•性发育顺序异常时需注意排除•外周性性早熟•如肾上腺肿瘤、McCune-Abright综合征等•不完全性性早熟•如肾上腺功能早现，单纯性阴毛早现，单纯性早初潮性发育的顺序及进程•性发育进程异常时，应警惕：•慢进展型性早熟（slowlyprogressiveprecociouspuberty）：•7~8岁发育，进程及骨龄缓慢，线性生长好•处理：坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时干预•快进展型性早熟（rapidlyprogressivepuberty）：•8岁后发育，进程迅速，每个Tanner分期短（6个月）•GV↑↑、BA↑↑，短期内BA＞＞CA•骨骼早愈合→最终成人身高↓•处理：可能需按性早熟方案处理病例6•女，3岁，乳房发育4月•查体：Ht100cm(+1.1SD),Wt15kg(+0.5Sd)双乳B3/5cm,PH1，A1•检查：GnRHa激发，FSH6.5U/L,LH5.7U/L，BA5岁•问题：•1.是否性早熟？诊断？•2.是否需要进一步检查，若需要，做什么检查•3.是否需要治疗病因诊断表1CPP的分类及病因分类疾病特发性CPP继发性CPP中枢性神经系统异常肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿、中枢性神经系统感染获得性损伤：外伤、手术、放疗或化疗先天发育异常：脑积水。视中隔发育不全等其他疾病先天性肾上腺皮质增生症McCune-Albright综合征家族性男性限性性早熟先天性甲状腺功能减低症排除神经系统异常：头颅影像学检查•女孩CPP多件，其中80%~90%为特发性CPP•6岁前中枢神经系统异常比例约为20%年龄越小，影像学异常的可能性越大•男性CPP发病率低，25%~90%器质性原因•2/3神经系统异常，50%中枢神经系统肿瘤•常规行头颅MRI检查：所有男性性早熟患儿•对年龄小于6岁的CPP女孩•6~8岁CPP女孩有神经系统表现或快速进展型排除其他继发性CPP•先天性肾上腺皮质增生症•男孩外周性性早熟的最常见病因•睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致•血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高•McCune-Albright综合征•多见于女性，Gs基因缺陷•特点：性早熟、皮肤咖啡斑。多发性骨纤维发育不良三联征•可伴垂体、甲状腺和肾上腺异常，可有卵巢单侧囊肿排除其他继发性疾病•家族性男性限性性早熟•LH受体激活突变，呈家族性•2-3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显提高，骨龄明显增速•原发性甲状腺功能减低•分泌TSH的细胞与分泌PRL、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH同时也促进LH、FSH分泌•FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时僧高的TSH可穿黑色呢个类FSH样作用•不伴有线性生长加速及骨龄增长加快排除不完全性性早熟•单纯乳房早发育•除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象（GV，BA、阴道出血）•约15%左右会发展成CPP•追踪调查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展性早熟检查•病史：起病时间和顺序，有无头痛、腹痛等症状，有无补品、避孕药等外源性雌激素接触史，家族史，母亲初潮年龄•体检：Ht，Wt，性征(B/G、A、PH），牛奶咖啡斑•GnRHa激发：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH60分钟后FSH、LH•AFP+βHCG（排除分泌HCG的肿瘤，如生殖细胞肿瘤，如阴性，应做CSF、影像学检查）•DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除肾上腺疾病，如CAH肿瘤）•甲状腺功能（相对矮身材者）•一般情况：血尿常规，肝肾功能，血脂组合，空腹胰岛素、IGF-1•盆腔彩超（了解子宫、卵巢、卵泡大小）•单手正位片（BA）•垂体MRI：必要时病例7•女，8岁，乳房发育1年•家族史：THt156cm•查体：Ht140cm,Wt35kg,双乳B3，PH1，A1，余无特殊•骨龄：10岁•诊断？进一步检查？•是否需要治疗？•是否需要随诊？•内容•CONTENTS3.CPP治疗病因治疗•继发性CPP•有CNS病变的CPP手术或放疗•如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术•非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常•如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理•继发于其他疾病的CPP同时针对原发病治疗GnRHa治疗•治疗目的：一直性发育进程•延缓骨骼过快成熟•改善最终成人身高•避免心理行为问题•治疗药物：GnRHaGnRHa作用机制•与垂体前叶促性腺细胞的GnRHa受体结合•开始LH、FSH-过性↑↑（“点火效应”）•受体发生下降调节•抑制垂体、性腺轴•LH、FSH和性腺激素↓↓•一直性发育进程，延迟骨龄促性腺激素释放激素类似物•“药物性性腺切除”下丘脑-垂体-性腺轴功能恢复正常•（暂时且可逆）停药后几种GnRHa制剂及特点短效1月中效3月中效12月埋植给药时间3~4次/天（鼻喷）1次/天（皮下）每28天每90天每年达峰时间10~45m4h4~8h1mo起效时间2~4wk1mo1mo1mo优点快速起效和失效给药时间和效果研究多更少注射更好依从性无需注射缺点一天多次给药，依从性差注射疼痛/依从性次佳注射疼痛手术植入及取出几种主要的GnRHa制剂及剂量化学名商品名剂型剂量范围给药途径亮丙瑞林leuprorelin抑那通enatol1.88mg3.75mg30~180ug/kg皮下注射曲普瑞林triptorelin达菲林Drphereline达必佳decapeytyle3.75mg60-160ug/kg深部肌肉注射皮下注射戈舍瑞林诺雷德深部皮下注射戈那瑞林高乐肽皮下或静脉GnRHa治疗指征•以改善成年身高为目的的应用指征：•（1）CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度）•（2）预测成人身高而受损：预测成人身高＜3百分位数或＜遗传靶身高，骨龄身高＜身高的2个标准差（-2S）•（3）快进展型青春期，在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最红成人身高者•（4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题不需治疗的指征•慢进展型性早熟（∆BA≈∆CA）：预测成人身高无明显受损•骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损•单纯乳房早发育，HPGA未发动者•应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性GnRHa治疗应用指征——改善终身高07版10版15版应用指征（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者（2）预测成年身高：女孩＜150cm,男孩160cm（3）或以骨龄判断的身高SDS-2SD（按正常人群参考值或遗传靶身高判断）（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1（1）快进展型CPP（2）预测成人身高受损者（3）快进展型青春期（4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题不需治疗（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显著（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者注：青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察，对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案身高净获•能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝正相关疗程第一年GV第二年GVBA/CA停药至初潮间距负相关初治PAH开始治疗年龄治疗前有无初潮乳房发育年龄GnRHa剂量•首剂3.75mg,其后80-100μg/k